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        中西醫(yī)調(diào)控腸道菌群干預(yù)老年橋本甲狀腺炎的研究進展

        2023-12-02 14:44:59柏玉卓張怡雯吳大龍
        吉林中醫(yī)藥 2023年10期
        關(guān)鍵詞:益生菌菌群黏膜

        柏玉卓,張怡雯,吳大龍

        (長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

        老年人是甲減發(fā)生的高風(fēng)險人群,隨著年齡的增長甲減患病率逐漸升高,女性明顯高于男性[1],HT 是加重老年人甲減及誘發(fā)甲狀腺癌的潛在危險因素。越來越多的研究表明腸道菌群失調(diào)會引起一系列的自身免疫系統(tǒng)疾病[2]。因此調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道微生態(tài)系統(tǒng)已成為當下防治HT 診治的新思路并逐漸成為熱點。

        1 老年腸道微生物群概述

        腸道內(nèi)的微生物數(shù)量遠超人類細胞的總數(shù),其在腸道屏障中形成了一個復(fù)雜的相互作用的生物體群落,甚至被視為一個整體器官,針對腸道菌群的這種多量性、多樣性、復(fù)雜性特征。雙歧桿菌、乳酸桿菌屬于有益菌,大腸桿菌、腸球菌屬于有害菌,在腸道微環(huán)境中,有益菌及其代謝產(chǎn)物可以通過調(diào)控免疫細胞間的傳導(dǎo)信號,下調(diào)促炎細胞因子(IL-6、TNF-α 等)的釋放,減少炎癥反應(yīng);也可以通過調(diào)控相關(guān)癌基因的表達,誘導(dǎo)癌細胞凋亡,有益菌群之間相互協(xié)調(diào)可促進腸蠕動及其黏液流通,抵制有害菌增殖,鞏固腸黏膜屏障功能,相反,有害菌則促炎、致癌[3]。老年人的腸道微生物群變化與胃腸道的生理變化以及飲食模式有關(guān),隨著免疫功能的下降而增加感染的風(fēng)險。從嬰幼兒至老年人的腸道菌群是一個不斷演化的過程,主要表現(xiàn)為:1)從快速變化期至退化期。老年宿主免疫衰老,腸道對應(yīng)激反應(yīng)需求減少,異常改變加速,穩(wěn)定性低。2)腸道菌群多樣性逐漸下降,腸道的抵抗力下降。3)細菌代謝物的產(chǎn)生以糖分解代謝為主轉(zhuǎn)向以腐爛代謝為主。這一轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致老年人結(jié)腸中主要的細菌代謝物短鏈脂肪酸(SCFA)的水平較低。4)腸屏障更具滲透性。老年人會出現(xiàn)整個腸道表面積減少,絨毛和隱窩變短,腸道通透性增加,黏液層的定性和定量變化,這既是腸道菌群失調(diào)的產(chǎn)物,也加速有害細菌產(chǎn)物及菌群失調(diào)相關(guān)產(chǎn)物的運輸[4]。此外,由于老年人瘤胃球菌屬、糞球菌屬等產(chǎn)丁酸鹽細菌數(shù)量明顯減少,腸黏膜免疫屏障作用降低,細菌及其代謝產(chǎn)物更易進入血液引起炎癥反應(yīng)[5]。

        2 腸道菌群對HT 的影響

        追溯組織胚胎學(xué),甲狀腺與胃腸道有著相同的胚胎起源,甲狀腺組織和消化道上皮都源于內(nèi)胚層,因此甲狀腺濾泡細胞,腸道、胃黏膜有著相似的功能和形態(tài),甲狀腺是重要的免疫器官,甲狀腺激素可以刺激腸蠕動,甲亢、甲減的發(fā)生會伴有不同程度的腹瀉、便秘。腸道不僅是消化器官,也是一個巨大的免疫系統(tǒng),腸道菌群依附于腸黏膜表面,必然對宿主免疫具有強大的控制力。

        2.1 腸道菌群導(dǎo)致HT 的機制 ZHAO F 等[6]通過與健康人相比,HT患者的腸道菌群豐富性和多樣性更高,其中厚壁菌門、協(xié)同菌門在HT 患者樣本中富集,這可以體現(xiàn)疾病嚴重程度。GONG B 等[7]發(fā)現(xiàn)與對照組相比AITD 組的乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌減少,脆弱擬桿菌等有害微生物群顯著增加。這說明菌群失調(diào),結(jié)構(gòu)功能的改變是影響HT 發(fā)生的原因之一。最新研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17 細胞軸的免疫失衡貫穿于HT 的不同階段[8]。當腸道微生物群組成失衡時,會出現(xiàn)Treg 淋巴細胞減少,TH17 淋巴細胞的活性增加,從而產(chǎn)生了大量的細胞炎癥因子,促進甲狀腺細胞凋亡、壞死。甲狀腺的正常運轉(zhuǎn)與碘、硒兩種微量元素密切相關(guān),當腸道微生態(tài)破壞,菌群失調(diào),腸道表面的酶、轉(zhuǎn)運蛋白等均受到影響,影響碘、硒的吸收和利用。硒元素是腸道微生物參與炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)及修復(fù)的必要元素,其缺乏會造成菌群調(diào)控失守,誘發(fā)宿主免疫炎性反應(yīng)[9]。

        2.2 腸道菌群對甲功的影響 CUAN-BALTAZAR Y 等總結(jié)歸納出幽門螺桿菌可以加劇甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生,被認為是甲狀腺自身免疫的觸發(fā)器[10]。 ZHAO F等[6]研究也表明腸道菌群與HT 相關(guān)的臨床診斷參數(shù)TPOAb 和TG-Ab 之間存在顯著相關(guān)性。此外,T4-T3 的轉(zhuǎn)化過程20%發(fā)生在消化道。最近也有研究表明腸道菌群可通過影響甲狀腺相關(guān)微量元素鐵、碘、硒、維生素D等的攝取來影響甲狀腺功能及甲狀腺自身免疫性抗體[11]。

        3 腸道菌群可作為防治HT 的新靶點

        3.1 中醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)干預(yù)HT 腸道菌群古代予以炮制后稱之為“人中黃”“金汁”,可入藥?!侗静莘纸?jīng)》記載其性甘、寒入胃,消食積,清痰火,可解五臟實熱。這啟示我們通過一定的干預(yù)措施可以調(diào)控菌群以發(fā)揮其治療疾病的目的。中醫(yī)學(xué)多在整體觀念,辨證論治指導(dǎo)下通過草藥與針灸的方式調(diào)控菌群以達到治病的目的。

        3.1.1 單味中藥及其有效成分-腸道菌群-HT 現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),中草藥對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用,可以促進益生菌增殖、調(diào)節(jié)腸道菌群組成,維護菌群的平衡,例如:蟲草菌素可影響腸道菌群的多樣性,降低厚壁菌門/擬桿菌門比例[12]。另外草藥還可加固腸黏膜保護屏障,修復(fù)損傷,維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)。大黃素可以抑制腸道上皮細胞的凋亡,使緊密連接蛋白高表達,降低腸黏膜的通透性,減少“腸漏”現(xiàn)象[13]。牧亞峰等[14]研究表明,白芍總苷能夠顯著降低HT 大鼠腸道菌群多樣性,提高乳酸桿菌屬的相對豐度,提升結(jié)腸組織中sIgA 水平,修復(fù)受損腸黏膜并同時降低血清TPOAB、TGAB 及TNF-α 水平,提高抗炎因子含量?!镀⑽刚摗分性疲骸鞍俨〗杂善⑽杆ザ?,有研究表明脾氣虛與腸道菌群失調(diào)在疾病病因病機上有諸多關(guān)聯(lián)[15]。另有數(shù)據(jù)挖掘研究HT患者臨床多處于甲減期,體質(zhì)以虛為主,多為脾腎陽虛證[16],根據(jù)HT 臨床常見證型,可以推理滋腎陰,補腎陽的藥物也可以通過腎-腸道-甲狀腺軸干預(yù)HT,但其機制仍需大量基礎(chǔ)實驗及臨床試驗驗證。多種中藥都會對特定的腸道菌屬產(chǎn)生作用,改變腸道微生態(tài),從而干預(yù)HT,但目前對中藥、腸道菌群和HT 三者通路研究存在大量空白,針對性的中藥及靶點菌群仍不明確,以及中藥藥量及不良反應(yīng)也需更多實驗驗證,這對于開發(fā)潛在HT 炎癥及損傷治療藥物,拓寬中藥的適用范圍具有重要意義。

        3.1.2 中藥組方-腸道菌群-HT 近年來對中藥組方調(diào)控腸道菌群的研究也越來越多,可在辨證論治的基礎(chǔ)上,從腸道菌群角度出發(fā),指導(dǎo)HT 臨床用藥。研究[17]表明柴胡疏肝散,在疏肝解郁的同時,可降低幽門螺桿菌數(shù)量,既有利于改善情緒抑郁、胸悶不舒的癥狀,又有利于降低HT 相應(yīng)抗體滴度。生脈散[18]可糾正腸道菌群失衡,增加SCFA 的產(chǎn)量,修復(fù)受損的腸黏膜,鞏固腸道屏障,可與其益氣養(yǎng)陰,化痰散結(jié)功效相輔相成。另外,自身免疫性炎癥較重,伴有便秘,可予以大黃牡丹湯,大黃牡丹湯不僅可抑制脆弱擬桿菌的增殖及其代謝產(chǎn)物的增加,而且可增加Treg/Th17的比例,調(diào)節(jié)免疫[19]。中草藥是腸道微生態(tài)的“守護者”,同時腸道菌群的穩(wěn)態(tài)也有助于促進中草藥的吸收,降低草藥不良反應(yīng)[20]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜,對其療效機制的研究任重道遠。

        3.1.3 針灸-腸道菌群-HT 經(jīng)脈所過,主治所及,甲狀腺-腸道軸在經(jīng)絡(luò)上的關(guān)聯(lián)也有跡可循,《靈樞·經(jīng)脈》中記載:手陽明大腸經(jīng) “其支者,從缺盆上頸,貫頰,入下齒中” ,甲狀腺位于咽喉之中,臍連于腸,連通臍與咽喉的經(jīng)脈還有足厥陰肝經(jīng),足太陰脾經(jīng),足少陰腎經(jīng),以及沖任二脈。一項臨床研究表明,隔藥灸臍可明顯改善HT患者的臨床癥狀及甲狀腺功能,并一定程度的降低甲狀腺抗體滴度[21]。SUN J 等[22]研究發(fā)現(xiàn)電針和艾灸可以通過調(diào)控腸道菌群的組成和豐度來平衡Th17/Treg 軸,恢復(fù)機體正常免疫應(yīng)答,減少炎癥因子的釋放,修復(fù)腸道黏膜損傷。另有研究證明,針灸能明顯改變腸道菌群的數(shù)量、修復(fù)菌群的多樣性,降低致病菌的定植能力,進而優(yōu)化腸道穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)整體機能[23]。針灸對這些菌群的調(diào)控都有助于HT的恢復(fù)。目前對針灸調(diào)控腸道菌群干預(yù)HT 的研究較少,但是理氣通絡(luò)是針灸療法的優(yōu)勢,通過刺激穴位使氣機順暢,陰陽調(diào)和,甲狀腺-腸道軸運轉(zhuǎn)更加通暢,腸道微生態(tài)穩(wěn)定則免疫大環(huán)境穩(wěn)定,可見針灸可以通過調(diào)控腸道微生態(tài)直接或間接調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以控制自身免疫。

        3.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)干預(yù)HT 與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治相比,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則是以一種更直接的方式作用于腸道微生態(tài)菌群,主要是通過使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑,包括益生菌、益生元及合生元,抗生素應(yīng)用,糞菌移植的方式,輔助全身支持治療及飲食的調(diào)整。

        3.2.1 益生菌、益生元、合生元的應(yīng)用 益生菌是依附在宿主腸道黏膜上皮細胞上的有益活性微生物,維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定,同時抵御致病菌,有研究表明益生菌可以通過提高緊密連接蛋白的生產(chǎn)來逆轉(zhuǎn)腸漏[24],緊密連接蛋白是構(gòu)成腸道物理黏膜最重要的結(jié)構(gòu),是細胞間的黏合劑。這些都能夠有效減少HT 患者腸道通透性,減少炎癥滲出,提示我們可以通過乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌的攝入達到治療HT 的目的。有趣的是益生菌能夠絡(luò)合很多人體必需的微量元素,如硒、鋅和鈣,從而利于腸道的吸收,也有研究證實在人體內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌與硒、鋅呈正相關(guān)[11],他們皆對甲狀腺有益,因此,對他們的聯(lián)合攝入,可能會對HT 患者的健康產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),益生元是刺激有益菌生長的有機物質(zhì),合生元則是益生菌益生元的組合,發(fā)揮療效與促生兼得。大多數(shù)關(guān)于益生菌、益生元、合生元的研究集中于胃腸道疾病及腦-腸軸,肝-腸軸相關(guān)疾病研究,因此需要精心設(shè)計更多的方案來進一步闡明三者在甲狀腺-腸道軸的重要性和干預(yù)的可行性。

        3.2.2 糞便微生物菌群移植 腸道菌群移植療法(FMT)也有千年歷史,最早見于東晉·葛洪的《肘后備急方》:“飲糞汁一升,即活”,用于治療傷寒等疾病。如今糞菌移植技術(shù)是將健康人群的功能菌群經(jīng)過一定的處理移植到患者的胃腸道內(nèi),實現(xiàn)菌群重建,《菌群移植標準化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用專家共識》的出版予以FMT 一定的規(guī)范并指出糞菌移植可應(yīng)用于自身免疫性疾病等治療[25]。隨著高通量測序技術(shù)、分子生物技術(shù),特別是宏基因組關(guān)聯(lián)分析等方法的不斷發(fā)展,目前已開展將益生菌作為基因載體進行基因?qū)牒途庉嫾夹g(shù),功能基因跟隨益生菌定植于腸道內(nèi),從而使機體獲得功能基因和益生菌雙重功效,達到維持目的基因穩(wěn)定或誘導(dǎo)目的基因的作用[26]。這種腸道菌群移植技術(shù)與益生菌應(yīng)用的結(jié)合,為治療遺傳性HT 以及基因突變HT 伴有甲狀腺癌的患者提供新思路。

        4 小結(jié)

        眾所周知老年人免疫功能下降,免疫失調(diào),促炎細胞因子水平升高。HT作為最常見的自身免疫性疾病,臨床以甲減期多見,表現(xiàn)為神衰乏力、情滯遲鈍大便秘結(jié)、記憶力減退等,難以與正常老齡化狀態(tài)相鑒別,較容易失診、誤診,且是甲狀腺癌以及心血管疾病的重要危險因素,目前針對橋本甲狀腺炎的治療多采用左甲狀腺素、手術(shù)治療等,不良反應(yīng)及損傷較大,基于腸道菌群在機體的新陳代謝以及疾病預(yù)警中發(fā)揮重要作用,對其的檢測,菌群結(jié)構(gòu)的改善,靶向治療特定的細菌有助于減少橋本甲狀腺炎的發(fā)生和發(fā)展,同時有助于延緩衰老、抗腫瘤、抵御炎癥、預(yù)防其他自身免疫性疾病等。因此,需要通過更大的樣本、多中心設(shè)計、動物實驗和創(chuàng)新的研究技術(shù)來探索腸道菌群與HT 之間的潛在因果機制,如腸道屏障功能障礙、菌群移位和分子模擬。尋找更多中西醫(yī)結(jié)合方式來調(diào)整宿主-菌群代謝、信號傳導(dǎo)和免疫-炎癥軸從而達到治療疾病的目的。

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