柏玉卓，張怡雯，吳大龍

（長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021）

老年人是甲減發(fā)生的高風險人群，隨著年齡的增長甲減患病率逐漸升高，女性明顯高于男性[1]，HT 是加重老年人甲減及誘發(fā)甲狀腺癌的潛在危險因素。越來越多的研究表明腸道菌群失調會引起一系列的自身免疫系統(tǒng)疾病[2]。因此調節(jié)腸道菌群、改善腸道微生態(tài)系統(tǒng)已成為當下防治HT 診治的新思路并逐漸成為熱點。

1 老年腸道微生物群概述

腸道內(nèi)的微生物數(shù)量遠超人類細胞的總數(shù)，其在腸道屏障中形成了一個復雜的相互作用的生物體群落，甚至被視為一個整體器官，針對腸道菌群的這種多量性、多樣性、復雜性特征。雙歧桿菌、乳酸桿菌屬于有益菌，大腸桿菌、腸球菌屬于有害菌，在腸道微環(huán)境中，有益菌及其代謝產(chǎn)物可以通過調控免疫細胞間的傳導信號，下調促炎細胞因子（IL-6、TNF-α 等）的釋放，減少炎癥反應；也可以通過調控相關癌基因的表達，誘導癌細胞凋亡，有益菌群之間相互協(xié)調可促進腸蠕動及其黏液流通，抵制有害菌增殖，鞏固腸黏膜屏障功能，相反，有害菌則促炎、致癌[3]。老年人的腸道微生物群變化與胃腸道的生理變化以及飲食模式有關，隨著免疫功能的下降而增加感染的風險。從嬰幼兒至老年人的腸道菌群是一個不斷演化的過程，主要表現(xiàn)為：1）從快速變化期至退化期。老年宿主免疫衰老，腸道對應激反應需求減少，異常改變加速，穩(wěn)定性低。2）腸道菌群多樣性逐漸下降，腸道的抵抗力下降。3）細菌代謝物的產(chǎn)生以糖分解代謝為主轉向以腐爛代謝為主。這一轉變可導致老年人結腸中主要的細菌代謝物短鏈脂肪酸（SCFA）的水平較低。4）腸屏障更具滲透性。老年人會出現(xiàn)整個腸道表面積減少，絨毛和隱窩變短，腸道通透性增加，黏液層的定性和定量變化，這既是腸道菌群失調的產(chǎn)物，也加速有害細菌產(chǎn)物及菌群失調相關產(chǎn)物的運輸[4]。此外，由于老年人瘤胃球菌屬、糞球菌屬等產(chǎn)丁酸鹽細菌數(shù)量明顯減少，腸黏膜免疫屏障作用降低，細菌及其代謝產(chǎn)物更易進入血液引起炎癥反應[5]。

2 腸道菌群對HT 的影響

追溯組織胚胎學，甲狀腺與胃腸道有著相同的胚胎起源，甲狀腺組織和消化道上皮都源于內(nèi)胚層，因此甲狀腺濾泡細胞，腸道、胃黏膜有著相似的功能和形態(tài)，甲狀腺是重要的免疫器官，甲狀腺激素可以刺激腸蠕動，甲亢、甲減的發(fā)生會伴有不同程度的腹瀉、便秘。腸道不僅是消化器官，也是一個巨大的免疫系統(tǒng)，腸道菌群依附于腸黏膜表面，必然對宿主免疫具有強大的控制力。

2.1 腸道菌群導致HT 的機制 ZHAO F 等[6]通過與健康人相比，HT患者的腸道菌群豐富性和多樣性更高，其中厚壁菌門、協(xié)同菌門在HT 患者樣本中富集，這可以體現(xiàn)疾病嚴重程度。GONG B 等[7]發(fā)現(xiàn)與對照組相比AITD 組的乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌減少，脆弱擬桿菌等有害微生物群顯著增加。這說明菌群失調，結構功能的改變是影響HT 發(fā)生的原因之一。最新研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17 細胞軸的免疫失衡貫穿于HT 的不同階段[8]。當腸道微生物群組成失衡時，會出現(xiàn)Treg 淋巴細胞減少，TH17 淋巴細胞的活性增加，從而產(chǎn)生了大量的細胞炎癥因子，促進甲狀腺細胞凋亡、壞死。甲狀腺的正常運轉與碘、硒兩種微量元素密切相關，當腸道微生態(tài)破壞，菌群失調，腸道表面的酶、轉運蛋白等均受到影響，影響碘、硒的吸收和利用。硒元素是腸道微生物參與炎性反應調節(jié)及修復的必要元素，其缺乏會造成菌群調控失守，誘發(fā)宿主免疫炎性反應[9]。

2.2 腸道菌群對甲功的影響 CUAN-BALTAZAR Y 等總結歸納出幽門螺桿菌可以加劇甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生，被認為是甲狀腺自身免疫的觸發(fā)器[10]。 ZHAO F等[6]研究也表明腸道菌群與HT 相關的臨床診斷參數(shù)TPOAb 和TG-Ab 之間存在顯著相關性。此外，T4-T3 的轉化過程20%發(fā)生在消化道。最近也有研究表明腸道菌群可通過影響甲狀腺相關微量元素鐵、碘、硒、維生素D等的攝取來影響甲狀腺功能及甲狀腺自身免疫性抗體[11]。

3 腸道菌群可作為防治HT 的新靶點

3.1 中醫(yī)學調節(jié)腸道微生態(tài)干預HT 腸道菌群古代予以炮制后稱之為“人中黃”“金汁”，可入藥。《本草分經(jīng)》記載其性甘、寒入胃，消食積，清痰火，可解五臟實熱。這啟示我們通過一定的干預措施可以調控菌群以發(fā)揮其治療疾病的目的。中醫(yī)學多在整體觀念，辨證論治指導下通過草藥與針灸的方式調控菌群以達到治病的目的。

3.1.1 單味中藥及其有效成分-腸道菌群-HT 現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中草藥對腸道菌群具有調節(jié)作用，可以促進益生菌增殖、調節(jié)腸道菌群組成，維護菌群的平衡，例如：蟲草菌素可影響腸道菌群的多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例[12]。另外草藥還可加固腸黏膜保護屏障，修復損傷，維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)。大黃素可以抑制腸道上皮細胞的凋亡，使緊密連接蛋白高表達，降低腸黏膜的通透性，減少“腸漏”現(xiàn)象[13]。牧亞峰等[14]研究表明，白芍總苷能夠顯著降低HT 大鼠腸道菌群多樣性，提高乳酸桿菌屬的相對豐度，提升結腸組織中sIgA 水平，修復受損腸黏膜并同時降低血清TPOAB、TGAB 及TNF-α 水平，提高抗炎因子含量?！镀⑽刚摗分性疲骸鞍俨〗杂善⑽杆ザ保醒芯勘砻髌馓撆c腸道菌群失調在疾病病因病機上有諸多關聯(lián)[15]。另有數(shù)據(jù)挖掘研究HT患者臨床多處于甲減期，體質以虛為主，多為脾腎陽虛證[16]，根據(jù)HT 臨床常見證型，可以推理滋腎陰，補腎陽的藥物也可以通過腎-腸道-甲狀腺軸干預HT，但其機制仍需大量基礎實驗及臨床試驗驗證。多種中藥都會對特定的腸道菌屬產(chǎn)生作用，改變腸道微生態(tài)，從而干預HT，但目前對中藥、腸道菌群和HT 三者通路研究存在大量空白，針對性的中藥及靶點菌群仍不明確，以及中藥藥量及不良反應也需更多實驗驗證，這對于開發(fā)潛在HT 炎癥及損傷治療藥物，拓寬中藥的適用范圍具有重要意義。

3.1.2 中藥組方-腸道菌群-HT 近年來對中藥組方調控腸道菌群的研究也越來越多，可在辨證論治的基礎上，從腸道菌群角度出發(fā)，指導HT 臨床用藥。研究[17]表明柴胡疏肝散，在疏肝解郁的同時，可降低幽門螺桿菌數(shù)量，既有利于改善情緒抑郁、胸悶不舒的癥狀，又有利于降低HT 相應抗體滴度。生脈散[18]可糾正腸道菌群失衡，增加SCFA 的產(chǎn)量，修復受損的腸黏膜，鞏固腸道屏障，可與其益氣養(yǎng)陰，化痰散結功效相輔相成。另外，自身免疫性炎癥較重，伴有便秘，可予以大黃牡丹湯，大黃牡丹湯不僅可抑制脆弱擬桿菌的增殖及其代謝產(chǎn)物的增加，而且可增加Treg/Th17的比例，調節(jié)免疫[19]。中草藥是腸道微生態(tài)的“守護者”，同時腸道菌群的穩(wěn)態(tài)也有助于促進中草藥的吸收，降低草藥不良反應[20]。中藥復方成分復雜，對其療效機制的研究任重道遠。

3.1.3 針灸-腸道菌群-HT 經(jīng)脈所過，主治所及，甲狀腺-腸道軸在經(jīng)絡上的關聯(lián)也有跡可循，《靈樞·經(jīng)脈》中記載：手陽明大腸經(jīng) “其支者，從缺盆上頸，貫頰，入下齒中” ，甲狀腺位于咽喉之中，臍連于腸，連通臍與咽喉的經(jīng)脈還有足厥陰肝經(jīng)，足太陰脾經(jīng)，足少陰腎經(jīng)，以及沖任二脈。一項臨床研究表明，隔藥灸臍可明顯改善HT患者的臨床癥狀及甲狀腺功能，并一定程度的降低甲狀腺抗體滴度[21]。SUN J 等[22]研究發(fā)現(xiàn)電針和艾灸可以通過調控腸道菌群的組成和豐度來平衡Th17/Treg 軸，恢復機體正常免疫應答，減少炎癥因子的釋放，修復腸道黏膜損傷。另有研究證明，針灸能明顯改變腸道菌群的數(shù)量、修復菌群的多樣性，降低致病菌的定植能力，進而優(yōu)化腸道穩(wěn)態(tài)，調節(jié)整體機能[23]。針灸對這些菌群的調控都有助于HT的恢復。目前對針灸調控腸道菌群干預HT 的研究較少，但是理氣通絡是針灸療法的優(yōu)勢，通過刺激穴位使氣機順暢，陰陽調和，甲狀腺-腸道軸運轉更加通暢，腸道微生態(tài)穩(wěn)定則免疫大環(huán)境穩(wěn)定，可見針灸可以通過調控腸道微生態(tài)直接或間接調節(jié)免疫應答以控制自身免疫。

3.2 現(xiàn)代醫(yī)學調節(jié)腸道微生態(tài)干預HT 與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治相比，現(xiàn)代醫(yī)學則是以一種更直接的方式作用于腸道微生態(tài)菌群，主要是通過使用微生態(tài)調節(jié)劑，包括益生菌、益生元及合生元，抗生素應用，糞菌移植的方式，輔助全身支持治療及飲食的調整。

3.2.1 益生菌、益生元、合生元的應用 益生菌是依附在宿主腸道黏膜上皮細胞上的有益活性微生物，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，同時抵御致病菌，有研究表明益生菌可以通過提高緊密連接蛋白的生產(chǎn)來逆轉腸漏[24]，緊密連接蛋白是構成腸道物理黏膜最重要的結構，是細胞間的黏合劑。這些都能夠有效減少HT 患者腸道通透性，減少炎癥滲出，提示我們可以通過乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌的攝入達到治療HT 的目的。有趣的是益生菌能夠絡合很多人體必需的微量元素，如硒、鋅和鈣，從而利于腸道的吸收，也有研究證實在人體內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌與硒、鋅呈正相關[11]，他們皆對甲狀腺有益，因此，對他們的聯(lián)合攝入，可能會對HT 患者的健康產(chǎn)生協(xié)同效應，益生元是刺激有益菌生長的有機物質，合生元則是益生菌益生元的組合，發(fā)揮療效與促生兼得。大多數(shù)關于益生菌、益生元、合生元的研究集中于胃腸道疾病及腦-腸軸，肝-腸軸相關疾病研究，因此需要精心設計更多的方案來進一步闡明三者在甲狀腺-腸道軸的重要性和干預的可行性。

3.2.2 糞便微生物菌群移植 腸道菌群移植療法（FMT）也有千年歷史，最早見于東晉·葛洪的《肘后備急方》：“飲糞汁一升，即活”，用于治療傷寒等疾病。如今糞菌移植技術是將健康人群的功能菌群經(jīng)過一定的處理移植到患者的胃腸道內(nèi)，實現(xiàn)菌群重建，《菌群移植標準化方法學的建立與臨床應用專家共識》的出版予以FMT 一定的規(guī)范并指出糞菌移植可應用于自身免疫性疾病等治療[25]。隨著高通量測序技術、分子生物技術，特別是宏基因組關聯(lián)分析等方法的不斷發(fā)展，目前已開展將益生菌作為基因載體進行基因導入和編輯技術，功能基因跟隨益生菌定植于腸道內(nèi)，從而使機體獲得功能基因和益生菌雙重功效，達到維持目的基因穩(wěn)定或誘導目的基因的作用[26]。這種腸道菌群移植技術與益生菌應用的結合，為治療遺傳性HT 以及基因突變HT 伴有甲狀腺癌的患者提供新思路。

4 小結

眾所周知老年人免疫功能下降，免疫失調，促炎細胞因子水平升高。HT作為最常見的自身免疫性疾病，臨床以甲減期多見，表現(xiàn)為神衰乏力、情滯遲鈍大便秘結、記憶力減退等，難以與正常老齡化狀態(tài)相鑒別，較容易失診、誤診，且是甲狀腺癌以及心血管疾病的重要危險因素，目前針對橋本甲狀腺炎的治療多采用左甲狀腺素、手術治療等，不良反應及損傷較大，基于腸道菌群在機體的新陳代謝以及疾病預警中發(fā)揮重要作用，對其的檢測，菌群結構的改善，靶向治療特定的細菌有助于減少橋本甲狀腺炎的發(fā)生和發(fā)展，同時有助于延緩衰老、抗腫瘤、抵御炎癥、預防其他自身免疫性疾病等。因此，需要通過更大的樣本、多中心設計、動物實驗和創(chuàng)新的研究技術來探索腸道菌群與HT 之間的潛在因果機制，如腸道屏障功能障礙、菌群移位和分子模擬。尋找更多中西醫(yī)結合方式來調整宿主-菌群代謝、信號傳導和免疫-炎癥軸從而達到治療疾病的目的。