康玉嬌　張?zhí)住●R怡婷

摘要：為了研究DAAs治療對丙肝的傳播機理的影響，建立了一類具有時滯的多尺度年齡結(jié)構(gòu)的丙肝模型，給出了模型的基本再生數(shù)。通過構(gòu)造Lyapunov泛函和LaSalle不變集原理，證明了當(dāng)R*0<1時，無病平衡點全局漸近穩(wěn)定；當(dāng)R*1<11且滿足一定的條件時，細胞免疫激發(fā)平衡點全局漸近穩(wěn)定。最后進行數(shù)值模擬，結(jié)果表明在一定程度內(nèi)加強DAAs的治療效果會抑制細胞免疫反應(yīng)，并且免疫時滯會影響細胞免疫激發(fā)平衡點的穩(wěn)定性，在實際治療中將通過優(yōu)化組合藥物和用量來達到消除丙肝的目的。

關(guān)鍵詞：時滯；丙型肝炎；DAAs治療；穩(wěn)定性；數(shù)值模擬

中圖分類號：O175.1文獻標(biāo)志碼：A文獻標(biāo)識碼

A time－delayed HCV model with DAAs treatment and multi－scale age structure

KANG? Yujiao，ZHANG? Tailei*，MA? Yiting

（School of Sciences， Chang′an University， Xi′an，Shaanxi 710064， China）

Abstract：? In order to study the effect of DAAs treatment on the transmission mechanism of hepatitis C， a class of HCV model with time－delays and multi－scale age structure is established， and the basic reproductive number of the model is given. By constructing Lyapunov functional and LaSalle invariant set principle， it is proved that the disease－free equilibrium point is globally asymptotically stable when R*0<1; the equilibrium point of cellular immunity is globally asymptotically stable when R*1<11， the equilibrium point of cellular immune excitation is globally asymptotically stable under certain conditions. Finally， numerical simulations are carried out. The results show that strengthening the therapeutic effect of DAAs to a certain extent will inhibit the cellular immune response， and the immune delay will affect the stability of the equilibrium point of cellular immune excitation. In the actual treatment， the objective of eliminating hepatitis C will be achieved by optimizing the combination of drugs and dosage.

Key words： time delay;hepatitis C;DAAs treatment;stability;numerical simulation

丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus， HCV）是1種血源性病毒，該病毒一旦侵入人體內(nèi)，就會通過血液流動進入肝臟，開始自我繁殖，引起肝臟的炎癥反應(yīng)，嚴重地可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。據(jù)中國肝炎防治基金會估算，我國丙肝病毒感染者約1 000萬，每年新報告病例多達20萬。但目前還沒有丙型肝炎防治疫苗，數(shù)十年以來，以干擾素（IFN）為基礎(chǔ)的治療方案是慢性HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)療法，約50%～60%的患者可以經(jīng)此獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。近幾年來，丙型肝炎治療取得了重大突破，采用泛基因型直接抗病毒藥物治療（DAAs）可以在很短的時間內(nèi)有效清除HCV，在沒有到肝硬化的前提下，有效率高達95%～99%［1-2］。直接抗病毒藥物的出現(xiàn)推動了治療的進展，它通過靶向細胞內(nèi)病毒復(fù)制來治療丙型病毒性肝炎，具有良好的有效性和耐受性。目前，世界衛(wèi)生組織的丙型肝炎治療指南中推薦DAAs聯(lián)合使用。國內(nèi)外學(xué)者針對丙肝問題展開了一系列研究［3-8］。從宏觀角度，文獻［9］考慮了初次感染和復(fù)感的情況，分析了抗病毒治療的重要性。文獻［10］建立了具有急慢性階段的年齡結(jié)構(gòu)模型，并分析了全局穩(wěn)定性。從微觀角度，

也有大量模型研究丙肝治療中的動力學(xué)性態(tài)，1998年Neumann等人提出的模型已被廣泛應(yīng)用于研究干擾素治療期間的丙肝動力學(xué)性態(tài)；同時免疫反應(yīng)幫助機體有效地抵御病毒的感染，因此許多專家提出了一系列免疫模型，包括細胞免疫和體液免疫。另外，

許多經(jīng)典的ODE模型［11］僅考慮了被感染細胞產(chǎn)生新的病毒，但RNA作為DAAs的直接靶點，在此類模型中考慮感染細胞內(nèi)病毒RNA的復(fù)制和降解尤為關(guān)鍵。文獻［12］引入感染細胞內(nèi)RNA的數(shù)量來擴展模型，細胞內(nèi)RNA的損失是降解和作為病毒體分泌到血漿中，建立了包括細胞內(nèi)病毒RNA復(fù)制和細胞外病毒感染的模型來描述DAAs治療靶向過程。為了準(zhǔn)確地量化這些DAAs治療的效果并優(yōu)化藥物組合，文獻［13］提出以下多尺度年齡結(jié)構(gòu)模型研究HCV感染動力學(xué)性態(tài)：

下面兩小節(jié)將對細胞免疫未激發(fā)平衡點和細胞免疫激發(fā)平衡點的全局穩(wěn)定性進行分析。

5 細胞免疫未激發(fā)平衡點的穩(wěn)定性

定理4 當(dāng)R*1<1

6 細胞免疫激發(fā)平衡點的穩(wěn)定性

7 數(shù)值模擬

系統(tǒng)的動力學(xué)行為取決于基本再生數(shù)R*0和R*1，我們將ζ固定為1來進行數(shù)值模擬，前面幾節(jié)的結(jié)果表明，感染時滯τ1不會影響平衡點的穩(wěn)定性，τ2影響細胞免疫激發(fā)平衡點的穩(wěn)定性，下面將分2種情況考慮。

7.1 部分參數(shù)對細胞免疫的影響

當(dāng)不考慮細胞免疫延遲即τ2=0時，研究DAAs治療中參數(shù)εα、εs、k的變化對細胞免疫的影響。

其中τ1=4，參數(shù)的取值參照［18-19］取s=10，d=0.01，β1=0.000 1，β2=0.000 1，δ=0.5，p=1，α=40，ρ=8.18，μ=1，q=3，γ=0.01，b=0.1。結(jié)果見圖1。

通過觀察4幅圖峰值的大小可以得到：圖1A、圖1B的對比圖發(fā)現(xiàn)增大正鏈RNA的降解率會降低細胞的免疫反應(yīng)，圖1C、圖1D的對比圖發(fā)現(xiàn)阻斷正鏈RNA的形成和減少病毒分泌會降低細胞的免疫反應(yīng)，說明了在一定程度內(nèi)加強DAAs的治療效果會抑制細胞免疫反應(yīng)。

7.2 免疫時滯對細胞免疫的影響

當(dāng)不考慮感染延遲即τ1=0時，研究免疫時滯對細胞免疫激發(fā)平衡點的穩(wěn)定性。

當(dāng)τ2=0.1<τ*時，細胞免疫激發(fā)平衡點局部漸近穩(wěn)定（圖2），隨著τ2的增大，當(dāng)τ2=1>τ*時，細胞免疫激發(fā)平衡點不穩(wěn)定（圖3）。因此，數(shù)值模擬表明，時滯使得模型從穩(wěn)定變?yōu)椴环€(wěn)定并按照一定的周期振蕩。

8 結(jié)論

本文提出了一類具有DAAs治療和多尺度年齡結(jié)構(gòu)的時滯丙肝模型。該模型考慮到丙肝會通過細胞接觸感染，同時丙肝病毒能引起強烈的細胞毒性T淋巴細胞免疫并且在實際中存在感染時滯和細胞免疫時滯的影響建立了模型。在這些生物學(xué)意義合理的假設(shè)下，分別證明了無病平衡點、細胞免疫未激發(fā)平衡點、細胞免疫激發(fā)平衡點的全局漸近穩(wěn)定性，數(shù)值模擬結(jié)果表明在一定程度內(nèi)加強DAAs的治療效果會抑制細胞免疫反應(yīng)，并且細胞免疫時滯會影響細胞免疫激發(fā)平衡點的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致Hopf分支的存在。為了有效消除疾病，在實際的治療過程中可以通過優(yōu)化藥物組合和用量使得DAAs治療效果達到最佳。

由于傳染病在現(xiàn)實生活中會受到多種因素的影響，考慮其他形式的免疫影響以及時滯因素構(gòu)建模型也是非常有必要的，這些我們將在未來的工作中考慮。

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收稿日期：2022-09-08

基金項目：陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃項目（2022JM－023）

作者簡介：康玉嬌（1998—），女，碩士研究生，專業(yè)方向為生物數(shù)學(xué)，e－mail： kyj980410@163.com。

*通信作者：張?zhí)祝?980—），男，教授，從事常微分方程及其應(yīng)用方向的研究，e－mail： tlzhang@chd.edu.cn。