曾治宇

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張曉星

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彭琳

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曾理

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過去20 多年，我國醫(yī)療器械監(jiān)管實踐發(fā)生了較大的變化，對醫(yī)療器械臨床試驗的要求也在不斷發(fā)展之中。2000 年，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]發(fā)布實施，并于2014 年和2021 年經(jīng)歷了兩次重大修訂[2-3]，與其配套的相關(guān)規(guī)定也隨之進(jìn)行了多次修訂與完善[4-6]。此外，還發(fā)布了一系列涉及具體產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，其中與外資企業(yè)密切相關(guān)的指導(dǎo)原則，包括《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]等。

臨床試驗是評價產(chǎn)品安全性和有效性的重要途徑，對于高風(fēng)險產(chǎn)品更是不可或缺的環(huán)節(jié)。但由于臨床試驗耗時耗力耗資，企業(yè)在進(jìn)行臨床試驗前需反復(fù)權(quán)衡，慎重決策，特別是在境外已有臨床數(shù)據(jù)證實產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)之上?；诖耍疚暮喴治隽私陙砻蓝亓?、強(qiáng)生、雅培及波士頓科學(xué)4 家大型醫(yī)療器械外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗的現(xiàn)狀，并結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的進(jìn)展，探討相關(guān)政策對外資企業(yè)在我國開展臨床試驗的影響以及展望未來的發(fā)展趨勢。

1 方法

本文數(shù)據(jù)主要來自美國臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）[8]。該數(shù)據(jù)庫是由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（National Library of Medicine，NLM）共同開發(fā)，并于2002 年正式對公眾開放[9]。盡管該數(shù)據(jù)庫設(shè)定了一些格式化的條目及定義，但具體查找和搜索時仍可能存在不同的理解，且有些信息不夠完整甚至可能存在差錯，進(jìn)而影響相關(guān)研究分析的準(zhǔn)確性。因此，本文明確了篩選上市前注冊臨床試驗的判定標(biāo)準(zhǔn)：①明確表明是上市前臨床試驗研究的可直接入選；②對于未明確表明是上市前臨床試驗研究的，通讀整個記錄并結(jié)合特定產(chǎn)品在我國上市的情況以及其他行業(yè)內(nèi)的信息進(jìn)行綜合判斷。此外，本文還通過檢索中國臨床試驗注冊中心相關(guān)數(shù)據(jù)，核實是否存在遺漏信息，以保證研究的準(zhǔn)確性。

在ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫的高級檢索“Sponsor(Lead)”欄中分別輸入美敦力、強(qiáng)生、雅培及波士頓科學(xué)4 家醫(yī)療器械外資企業(yè)的英文名稱（Medtronic、Johnson &Johnson、Abbott、Boston Scientific），考慮到強(qiáng)生還有較多子公司，又將其子公司的英文名稱（Biosense Webster、Cordis、DePuy、Ethicon、LifeScan、Vision Care）進(jìn)行輸入；在“Country”欄中選擇China（中國）或在“Other terms”欄中輸入China（中國）；檢索日期為2000 年1 月1 日～2022 年12 月31 日。按照篩選標(biāo)準(zhǔn)逐條閱讀分析檢索記錄，剔除誤檢記錄（如檢索Johnson &Johnson 時會出現(xiàn)Mead Johnson）后共獲得206 個臨床試驗研究。再剔除藥物、體外診斷試劑、上市后研究以及研究中心包含中國香港而不包含中國內(nèi)地的記錄等，最終有52 個臨床試驗研究符合本文分析要求，其中包括6 個在海南博鰲開展的真實世界研究項目。

2 結(jié)果

本文對4 家醫(yī)療器械外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗情況進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，在52個臨床試驗研究中，其中波士頓科學(xué)18 個、美敦力16 個、強(qiáng)生14 個、雅培4 個，如表1 所示。最早的研究從2011 年開始，2011～2022 年4 家醫(yī)療器械外資企業(yè)在我國開展臨床試驗的數(shù)量總體呈現(xiàn)增長趨勢，但近3 年有所下降，如圖1 所示。

表1 4 家醫(yī)療器械外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗情況

按醫(yī)療器械治療領(lǐng)域分類，52 個臨床試驗研究中，心血管內(nèi)科24 個（冠狀動脈11 個、心臟起搏9 個、電生理2 個、心臟瓣膜2 個），消化介入6 個，外周血管領(lǐng)域5 個，骨科5 個，眼科4個，內(nèi)分泌3 個，泌尿外科3 個，外科2 個。冠狀動脈領(lǐng)域中10 個為冠狀動脈支架，心臟起搏領(lǐng)域中5 個為磁共振兼容起搏器或植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。

按研究設(shè)計分類，52 個臨床試驗研究中，單臂研究38 個，隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）14 個，其中包括一致性評價研究1 個。

52 個臨床試驗研究中，主要終點(diǎn)的隨訪時間范圍為即刻至24個月。具體為：即刻7 個，1 個月及以下20 個，1 個月以上至12個月以下15 個（主要為6 個月和9 個月），12 個月9 個，12 個月以上1 個。

52 個臨床試驗研究中，國際多中心臨床研究7 個，包括2 個亞太地區(qū)多中心臨床研究。2 個亞太地區(qū)多中心臨床研究中，我國內(nèi)地臨床研究中心數(shù)量/亞太地區(qū)多中心臨床研究中心總數(shù)分別為1/13 和3/21；其他5 個國際多中心臨床研究中，我國內(nèi)地臨床研究中心數(shù)量/國際多中心臨床研究中心總數(shù)分別為1/56、2/51、2/41、3/27、2/46。除了這7 個研究外，其他45 個研究在我國內(nèi)地開展的試驗樣本量最小為10 例，最大為585 例，中位數(shù)為82（四分位間距60～160），如圖2 所示。其中，樣本量為200 例以上的有8 個，包括6個冠狀動脈支架產(chǎn)品和2 個外科產(chǎn)品。

圖2 4 家醫(yī)療器械外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗的樣本量（n=45）

本文納入了6 個在海南博鰲開展的真實世界研究，即Catalys 飛秒激光（強(qiáng)生）、Exalt D 一次性十二指腸鏡(波士頓科學(xué))，Rezūm 前列腺水蒸氣熱療消融系統(tǒng)（波士頓科學(xué)），SpaceOAR 水凝膠（波士頓科學(xué)），ACUVUE Abiliti 人工晶體（強(qiáng)生），TECNIS Synergy 人工晶體（強(qiáng)生）。盡管這6 個研究為真實世界研究，但考慮到其支持產(chǎn)品注冊的性質(zhì)，故納入分析范圍。除此之外，52 個臨床試驗研究中有5 個研究提前終止，其中2 個因入選困難，3 個因企業(yè)戰(zhàn)略變化。

綜上所述，共有52 個臨床試驗研究納入本文分析，其中波士頓科學(xué)18 個、美敦力16 個、強(qiáng)生14 個、雅培4 個。研究起始時間從2011 年開始，2011～2022年4 家醫(yī)療器械外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗的數(shù)量總體呈現(xiàn)增長趨勢，但近3 年有所下降。臨床試驗涉及的產(chǎn)品以心血管領(lǐng)域為主，單臂研究居多，樣本量中位數(shù)為82，大部分臨床研究時限不超過12 個月。

3 討論

2000 年發(fā)布的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》尚未明確提出臨床試驗的表述，相關(guān)表述為臨床試用和臨床驗證。2004 年發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》[10]開始使用臨床試驗的表述，2014 年修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》刪除臨床試用和臨床驗證的表述。2016年發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[11]第三條將臨床試驗定義為：在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗證的過程。2022 年修訂的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[12]刪除臨床試驗定義中的“或者驗證”。

2004 年發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》在附件12 中規(guī)定：境外政府醫(yī)療器械主管部門未批準(zhǔn)在本國（地區(qū)）上市的第二類、第三類產(chǎn)品，以及境外政府醫(yī)療器械主管部門已批準(zhǔn)申請產(chǎn)品在本國（地區(qū)）上市但企業(yè)無產(chǎn)品進(jìn)入過我國市場的第三類植入型產(chǎn)品，需要在我國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗。因此，在較長的一段時間內(nèi)未檢索到外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗的注冊記錄，直至2011 年才出現(xiàn)冠狀動脈藥物支架的上市前臨床試驗。

2014 年修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》明確提出：申請第二類、第三類醫(yī)療器械注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗（另有免于進(jìn)行臨床試驗的醫(yī)療器械除外）。2018 年發(fā)布的《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導(dǎo)原則》[13]指出：境外已上市產(chǎn)品如已經(jīng)在境外完成設(shè)計良好的、前瞻性的臨床試驗，同一試驗方案下試驗組樣本量不少于600 例且符合我國對于該類產(chǎn)品的臨床試驗要求，除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，還應(yīng)提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的隨機(jī)對照試驗研究資料。并建議冠狀動脈藥物洗脫支架確證性試驗由兩個臨床試驗組成，其中一個臨床試驗為隨機(jī)對照試驗，另一個臨床試驗為單組目標(biāo)值試驗。其中隨機(jī)對照試驗為與對照產(chǎn)品進(jìn)行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點(diǎn)的1:1 的不少于200 對的試驗；單組目標(biāo)值試驗以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點(diǎn)，樣本量應(yīng)不少于800 例，其中部分病例可來源于隨機(jī)對照試驗的試驗組。本文列選的臨床試驗研究中有5 個冠狀動脈支架開展了200 對以上的試驗，實際上還有上市后臨床試驗的要求但是不在本文討論范圍內(nèi)。

對于心臟瓣膜類產(chǎn)品，2019年發(fā)布的《經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗指導(dǎo)原則》[14]要求境外已上市產(chǎn)品在我國開展臨床試驗，但樣本量要求較低，也未強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對照試驗。具體要求為：在有境外良好數(shù)據(jù)的前提下，在我國境內(nèi)需開展樣本量不少于50 例的臨床試驗。本文列選的臨床試驗研究中有2 個主動脈瓣，其樣本量分別為62 例和65 例。

2018 年發(fā)布的《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》更規(guī)范、科學(xué)，旨在為申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)申報注冊以及監(jiān)管部門對該類臨床試驗數(shù)據(jù)的審評提供技術(shù)指導(dǎo)，避免或減少重復(fù)性臨床試驗，加快醫(yī)療器械在我國上市進(jìn)程。從國家藥品監(jiān)管部門公布的相關(guān)數(shù)據(jù)來看，已經(jīng)有一些產(chǎn)品通過該途徑獲批在國內(nèi)上市，免于國內(nèi)臨床試驗。此外，為了使相關(guān)單位更好地理解關(guān)于如何界定的不同因素對臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生有臨床意義影響，該指導(dǎo)原則特意列舉了2 個具有人群差異的產(chǎn)品，即脈搏血氧儀設(shè)備和用于遺傳病基因檢測的體外診斷試劑。

2020 年發(fā)布的《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[15]在可考慮將真實世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價的常見情形中列出：臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械在國內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù)，可用于支持產(chǎn)品注冊，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充。當(dāng)前在海南博鰲開展的臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作正是該項政策的重要體現(xiàn)，因此本文也納入了截至2022 年12 月的6 個醫(yī)療器械真實世界研究項目。

4 展望

本文納入的臨床試驗以心血管領(lǐng)域的產(chǎn)品為主，特別是冠狀動脈藥物支架，因藥物支架是以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，因產(chǎn)品的特殊性，國家藥品監(jiān)管部門要求相關(guān)單位在我國境內(nèi)開展臨床試驗。從臨床實踐的角度來看，目前全球范圍內(nèi)冠狀動脈藥物支架的使用尚未發(fā)現(xiàn)具有明顯的人群差異，未來隨著臨床實踐大量數(shù)據(jù)的積累，境外已上市產(chǎn)品在充分的境外臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，是否可以減少或者免除臨床試驗，值得研究人員關(guān)注與探討。

2018 年發(fā)布的《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，要求在提供境外數(shù)據(jù)時應(yīng)分析技術(shù)審評要求的差異、受試人群的差異及臨床試驗條件的差異，其中較難把握的是受試人群的差異。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心網(wǎng)站的審評論壇中有兩個問答可以為上述難點(diǎn)提供一些思路：一個是“通過臨床試驗路徑開展臨床評價時，指導(dǎo)原則中要求除提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)，仍需在中國境內(nèi)開展臨床試驗，申請人是否需開展臨床試驗”，回答為“《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》第四條中已明確‘若特定醫(yī)療器械的技術(shù)審評指導(dǎo)原則中含有對其臨床試驗的相關(guān)要求，該器械境外臨床試驗應(yīng)考慮有關(guān)要求，存在不一致時，應(yīng)提供充分、合理的理由和依據(jù)’。因此，若申請人已經(jīng)按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交了符合倫理、依法、科學(xué)原則的臨床試驗數(shù)據(jù)，且充分考慮了技術(shù)審評要求的差異、受試人群的差異、臨床試驗條件差異，可不在中國境內(nèi)額外開展臨床試驗?！绷硪粋€是“《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品是否可以用境外臨床試驗資料進(jìn)行申報？臨床試驗是否還需在中國境內(nèi)進(jìn)行審批”，回答為“根據(jù)2018 年1 月發(fā)布的《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，列入《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（下稱《目錄》）的醫(yī)療器械，亦可按照上述指導(dǎo)原則要求用境外臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行申報。對于產(chǎn)品境外臨床試驗資料不符合相應(yīng)要求，仍需在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗的《目錄》中產(chǎn)品，臨床試驗仍需審批后方能開展?！边@兩個解讀可為相關(guān)企業(yè)提供臨床試驗工作思路，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)，節(jié)約社會資源，同時也能使患者及時獲益。相關(guān)文件的修訂與發(fā)布規(guī)范了我國臨床試驗的發(fā)展方向，這也符合本文發(fā)現(xiàn)近年來外資企業(yè)在我國開展上市前臨床試驗數(shù)量下降的趨勢。

目前，我國參與國際多中心臨床研究上市前臨床試驗的案例并不多，其中開展臨床試驗的前期準(zhǔn)備時間較長是重要原因之一。此外，如果產(chǎn)品檢驗及人類遺傳資源審批這兩個節(jié)點(diǎn)能有所突破（如2021 年修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》對自檢報告的認(rèn)可），我國同步參與全球研究的項目將會有所增長。

是否開展臨床試驗，對于企業(yè)來說是重大的決策。2021 年發(fā)布的《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[16]等系列文件，對于相關(guān)企業(yè)具有重要的指導(dǎo)意義。但是在實際操作層面上，可能還是會存在各方理解的偏差。因此，希望在是否需要開展臨床試驗及對臨床試驗等關(guān)鍵的問題上監(jiān)管部門能開展更多的溝通，以減少臨床試驗中的不確定性。

醫(yī)療器械更新?lián)Q代速度快，這對監(jiān)管部門和企業(yè)來說都是挑戰(zhàn)。是否需要開展臨床試驗（特別是在有境外臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上）及如何開展臨床試驗，將是監(jiān)管部門、企業(yè)及研究人員持續(xù)關(guān)注的問題。國家藥品監(jiān)管部門一直在探索前進(jìn)，外資企業(yè)在國內(nèi)開展臨床試驗的圖景將逐漸明晰起來，相信未來將會有更多的安全有效的醫(yī)療器械引入我國，造?；颊?。