葛永彬

北京市中倫（上海）律師事務所

董劍平

北京市中倫（上海）律師事務所

趙思予

北京市中倫（上海）律師事務所

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）于2023 年7月27 日發(fā)布了《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則（試行）》《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術指導原則（試行）》《以患者為中心的藥物獲益-風險評估技術指導原則（試行）》（以下統(tǒng)稱DCT 指導原則）。自藥審中心于2022 年8 月發(fā)布DCT 指導原則的征求意見稿以來，申辦者、研究機構(gòu)、供應商等深切感受到了藥審中心對去中心化臨床試驗（decentralized clinical trial，DCT）開放包容和支持的態(tài)度。由于DCT 引入了諸多數(shù)字健康技術（digital health technology，DHT），以及傳統(tǒng)臨床試驗未涉及的電子系統(tǒng)和流程，為監(jiān)管部門的檢查與核查提出了新挑戰(zhàn)[1]，為利益相關方的質(zhì)量管理體系提出了新要求[2]，為臨床試驗提出了新問題[3]。例如，如何對DCT 電子系統(tǒng)所采集的數(shù)據(jù)進行監(jiān)查，遠程監(jiān)查系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)與文件是否為源數(shù)據(jù)或源文件，如何管理研究機構(gòu)外人員（如受試者居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的門診醫(yī)生）在遠程訪視時所采集數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性等。為此，本文重點介紹了國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）《E6（R3）：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》草案（以下簡稱E6R3 草案）、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA) 規(guī)范DCT 的相關文件、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）規(guī)范DCT 的新規(guī)定等內(nèi)容，并結(jié)合我國DCT 實踐為我國申辦者、研究機構(gòu)、供應商等相關方DCT 實踐提供借鑒與思路。

一、DCT 新規(guī)與現(xiàn)行法規(guī)體系

1.E6R3 草案

2023 年5 月19 日，ICH 發(fā)布E6R3 草案并向公眾征求意見[4]。E6R3草案對遠程臨床試驗作出了一系列原則性的規(guī)定，例如允許在適當?shù)那闆r下遠程獲取知情同意、允許遠程監(jiān)查和遠程稽查、允許申辦者在獲得倫理委員會和監(jiān)管機構(gòu)的同意后向試驗參與者直接提供試驗用藥品等，這將為DCT 各環(huán)節(jié)的實施提供ICH 層面的法規(guī)依據(jù)。

2.EMA 規(guī)范DCT 的相關文件

2022 年12 月，EMA 發(fā)布了《臨床試驗中去中心化元素的推薦文件》（Recommendation Paper on Decentralised Elements in Clinical Trials）[5]（以下簡稱EMA DCT 推薦文件），涵蓋了DCT 的一般考量點、研究機構(gòu)與申辦者的職責、知情同意過程、試驗藥物遞送、監(jiān)查、數(shù)據(jù)采集與管理、在受試者家中開展的試驗活動，這是EMA 首次提出對于實施DCT 的全方位建議。

2023 年3 月，EMA 發(fā)布了最終版《臨床試驗中計算機系統(tǒng)與電子數(shù)據(jù)的指導原則》（Guideline on Computerised Systems and Electronic Data in Clinical Trials）[6]（以下簡稱EMA 電子數(shù)據(jù)指導原則），從法律與技術角度全面提出了對臨床試驗中計算機系統(tǒng)（流程、培訓、安全和時間戳）與電子數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)采集，稽查軌跡，數(shù)據(jù)的控制、復制、備份、儲存和遷移等，核證副本，云服務）的指導意見。EMA 電子數(shù)據(jù)指導原則構(gòu)成了對EMA DCT 推薦文件的有力補充，能幫助DCT參與方進一步理解和評估DCT 中電子系統(tǒng)的驗證、安全控制等功能是否可靠，以及DCT 中電子數(shù)據(jù)的采集等處理流程是否合規(guī)。

3.FDA 規(guī)范DCT 的新規(guī)定

2023 年5 月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《對行業(yè)、研究者及其他利益相關方的藥品、生物制品和醫(yī)療器械去中心化臨床試驗的指引（征求意見稿）》（Decentralized Clinical Trials for Drugs,Biological Products,and Devices: Draft Guidance for Industry,Investigators,and Other Stakeholders）[7]（以下簡稱FDA DCT 指引）。FDA DCT指引從DCT 設計、遠程訪視、DHT、申辦者與研究者的角色和職責、知情同意與倫理委員會監(jiān)督、試驗產(chǎn)品、安全監(jiān)查計劃及實施DCT 時使用的軟件等角度提出了實施DCT 的建議。

這是繼2021 年12 月FDA 發(fā)布《對行業(yè)、研究者及其他利益相關方在臨床研究中遠程采集數(shù)據(jù)的數(shù)字健康技術的指引（征求意見稿）》（Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations: Draft Guidance for Industry,Investigators,and Other Stakeholders）[8](以下簡稱FDA DHT 指引)后，F(xiàn)DA 首次集中提出對DCT 的建議。FDA DCT 指引的出臺是為了回應《食品和藥品綜合改革法案》（Food and Drug Omnibus Reform）第 3606(a)條對FDA的要求，即FDA 不遲于2023 年12 月29 日發(fā)布或修改指引征求意見稿，其中應包括明確和促進去中心化臨床研究的使用以支持藥品和醫(yī)療器械發(fā)展的建議。

除了FDA DCT 指引，F(xiàn)DA 于2023 年3 月發(fā)布的《臨床研究中的電子系統(tǒng)、電子記錄和電子簽名：問題與解答》（Electronic Systems,Electronic Records,and Electronic Signatures in Clinical Investigations Questions and Answers:Draft Guidance for Industry）[9]（以下簡稱FDA 電子系統(tǒng)、記錄與簽名指引），可幫助相關人員了解FDA 對DCT 中所涉電子記錄、電子系統(tǒng)、互聯(lián)網(wǎng)技術服務提供商及其所提供服務、DHT 和電子簽名的最新觀點與建議。值得注意的是，F(xiàn)DA DCT 指引、FDA DHT 指引和FDA 電子系統(tǒng)、記錄與簽名指引的FDA指引性文件在法律上并未設定具有強制執(zhí)行力的責任，但此類指引都體現(xiàn)了FDA對相關主題最新的觀點。

二、我國DCT 實踐

（一）遠程訪視

1.遠程訪視下的安全性事件的識別與處理

遠程訪視時，研究者可能通過遠程訪視平臺的視頻功能與受試者交流，也可能由居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)護人員或上門護士替代研究者對受試者進行問診和檢查檢驗，但這些方式都可能給研究者及時監(jiān)測、評估和處理安全性事件帶來障礙。《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術指導原則（試行）》（以下簡稱《實施技術指導原則》）要求提前在試驗方案中對安全性事件進行風險預估并建立遠程訪視下安全性事件的應急處理計劃，但實踐中各大研究機構(gòu)推行并落實應急處理計劃尚存有諸多困難。

FDA DCT 指引建議，試驗方案應規(guī)定如何評估和管理遠程訪視情形下識別的不良事件，以及如何為需要緊急或當面處理的不良事件提供治療。《實施技術指導原則》第三章第（二）節(jié)第3條[10]同樣提出了對遠程條件下受試者安全性事件監(jiān)測和處理的顧慮，要求建立應急處理計劃，并在此前征求意見稿的基礎上進一步要求在試驗方案中體現(xiàn)安全性事件的風險預估。此外，在此前征求意見稿的基礎上，《實施技術指導原則》第三章第（二）節(jié)第4 條補充規(guī)定，若采用藥物直達患者的方式，申辦者和（或）研究者應提前制定出現(xiàn)安全性事件時的應對計劃，保證受試者可獲得恰當?shù)尼t(yī)療護理，并提前告知受試者。EMA DCT 推薦文件同樣建議制定應急處理計劃，應對遠程訪視下的中斷等突發(fā)事件。為了及時識別并評估不良事件，該文件進一步建議基于電子系統(tǒng)所采集數(shù)據(jù)的重要性、與受試者健康的關聯(lián)性等因素審慎確認數(shù)據(jù)審核頻率，并建議在電子系統(tǒng)中設置通知和警告的功能，允許研究者和受試者及時對可能構(gòu)成不良事件的信息作出妥善應對，筆者認為這些建議可供我國DCT 實踐參考。

建立應急處理計劃能加強對受試者權(quán)益的保障、提高研究機構(gòu)在遠程訪視下對受試者的管理能力，并強化申辦方對DCT 的風險控制和管理。在我國DCT實踐中，應急處理計劃可包括遠程訪視下安全性事件的監(jiān)測、處理和記錄。安全性事件的監(jiān)測可通過至少以下3 種方式進行：①研究者或臨床協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）與患者通過遠程訪視平臺實時溝通；②研究者對受試者在居住地附近醫(yī)療機構(gòu)或上門護士取得的檢查檢驗報告進行及時審核，確認是否可能構(gòu)成不良事件；③部分采用電子化患者報告結(jié)局（electronic patientreported outcome，ePRO）的項目可委托呼叫中心每日提醒受試者及時填報ePRO，并提供全天候（7 天×24 小時）服務及時解答受試者就填報ePRO 遇到的問題，受試者可向呼叫中心反饋任何可能構(gòu)成安全性事件的信息。安全性事件的處理可包括研究者對受試者或其主治醫(yī)生的指導、受試者在研究機構(gòu)救治以及受試者在居住地附近醫(yī)療機構(gòu)救治時研究者應當采取的協(xié)助。安全性事件的記錄可包括研究者在研究機構(gòu)相關信息系統(tǒng)和遠程訪視平臺中記錄安全性事件的義務。

應急處理計劃中應界定研究機構(gòu)和申辦者各自的義務和職責。在試驗啟動前，由申辦者對研究機構(gòu)進行應急處理計劃宣導和培訓，通過建立培訓后的考核機制檢測培訓效果，記錄研究機構(gòu)的反饋（如落實應急處理計劃的難點），并完善相應的應急處理計劃內(nèi)容，若采用藥物直達患者的方式則提前告知受試者出現(xiàn)安全性事件時的應對計劃，初步解決應急處理計劃的落地問題。

2.遠程訪視下對研究機構(gòu)外人員的管理

遠程訪視情形下，一般會需要由研究機構(gòu)外的人員（如受試者居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)護人員和上門訪視的護士，以下統(tǒng)稱院外人員）對受試者進行問診、檢查檢驗和其他訪視活動，而研究者需要對上述活動所產(chǎn)生的試驗數(shù)據(jù)的準確性、完整性和可靠性負責?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十六條第（六）項[11]規(guī)定，研究機構(gòu)授權(quán)第三方承擔臨床試驗相關的職責和功能，應當確保其具備相應資質(zhì)，建立完整的程序以確保其執(zhí)行臨床試驗相關職責和功能，產(chǎn)生可靠的數(shù)據(jù)。因此，作為研究機構(gòu)的法定義務，如何管理院外人員是決定遠程訪視時所產(chǎn)生數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要因素。

院外人員的管理可分為事前管理和事后管理，本文對FDA DCT 指引與《實施技術指導原則》中的有關建議進行了總結(jié)，見表1。

就事后管理而言，我國DCT 指導原則暫未有類似規(guī)定，而FDA DCT 指引中的相關建議可為我國DCT 實踐提供參考，以加強對遠程訪視下所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的溯源和管理。具體而言，筆者建議研究者在收到居住地附近醫(yī)療機構(gòu)、上門護士或中心實驗室出具的檢查檢驗報告后，可根據(jù)報告內(nèi)容和受試者在居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的病歷記錄（如適用）在訪視記錄中登記以下信息：①報告出具機構(gòu)的名稱；②上門護士姓名與隸屬機構(gòu)（如適用）；③居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的門診醫(yī)生和（或）檢查醫(yī)生（如適用）；④檢查日期、報告日期、檢查檢驗項目和檢查檢驗儀器型號。

就事前管理而言，F(xiàn)DA DCT 指引與DCT 指導原則的要求類似。值得注意的是，《實施技術指導原則》在此前征求意見稿的基礎上刪除了居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的操作人員應由研究者授權(quán)并接受培訓的規(guī)定，適當放寬對于院外人員管理的要求?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十六條第（六）項規(guī)定，研究者和臨床試驗機構(gòu)授權(quán)院外人員承擔臨床試驗相關的職責和功能的，應當建立完整的程序。結(jié)合《實施技術指導原則》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，建議研究機構(gòu)應設計完整的院外人員管理程序，落實對院外人員的確定、資質(zhì)評估和持續(xù)管理流程。在我國DCT 實踐中，落實研究者對院外人員的資質(zhì)評估尚存在困難。例如，研究者難以提前確定將為受試者提供檢查檢驗服務的居住地附近醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)護人員，即使能確定院外人員的身份，要求其配合資質(zhì)評估也存在難度。為此，筆者建議可通過以下程序解決上述困難：首先，研究者可要求受試者在試驗啟動前提前申報其將前往的居住地附近醫(yī)療機構(gòu)；其次，在前往該醫(yī)療機構(gòu)進行首次訪視前，研究團隊與該機構(gòu)的機構(gòu)辦公室取得聯(lián)系，為受試者確定后續(xù)負責對其進行遠程訪視的醫(yī)護人員；最后，由研究者對遠程訪視的醫(yī)護人員進行資質(zhì)評估，通過資質(zhì)評估的可對遠程訪視的醫(yī)護人員進行授權(quán)。

除了上述事前和事后管理措施，EMA DCT 推薦文件還建議研究機構(gòu)在DCT 設計階段就介入，便于研究機構(gòu)能盡早評估申辦者選擇的院外人員是否能勝任研究機構(gòu)擬授權(quán)其完成的工作。

3.遠程訪視下研究機構(gòu)外產(chǎn)生的檢查檢驗數(shù)據(jù)如何流轉(zhuǎn)

遠程訪視情形下，可能涉及居住地附近醫(yī)療機構(gòu)或上門護士對受試者進行檢查檢驗，所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)通常需要錄入電子病例報告表（electronic case report form，eCRF）。《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第二十五條第（二）項規(guī)定，研究者應當確保病例報告表中的數(shù)據(jù)準確，病例報告表中數(shù)據(jù)應當與源文件一致。研究者如何取得相關檢查檢驗報告的源文件并將數(shù)據(jù)錄入eCRF，是遠程訪視特有的問題。

FDA DCT 指引建議，受試者居住地附近醫(yī)療機構(gòu)的HCP 可通過以下2 種方式提交遠程訪視下產(chǎn)生的試驗相關數(shù)據(jù)：①若當?shù)豀CP 可訪問eCRF，則其可直接將相關數(shù)據(jù)輸入eCRF；②當?shù)豀CP可使用安全傳輸?shù)姆椒ㄏ蜓芯空呱蟼飨嚓P文件或表格，由研究團隊負責將該等數(shù)據(jù)輸入eCRF。目前，我國暫未對遠程訪視下檢查檢驗數(shù)據(jù)如何流轉(zhuǎn)進行規(guī)定。

筆者認為，F(xiàn)DA DCT 指引中的相關建議不適用于現(xiàn)階段我國DCT 實踐。一方面，如前文所述，提前確定院外人員身份并對其進行授權(quán)存在難度，如果能對院外人員進行授權(quán)，那么研究者可考慮授權(quán)院外人員使用eCRF 錄入相關檢查檢驗數(shù)據(jù)，由院外人員直接對其所輸入eCRF 的數(shù)據(jù)負責，但是對院外人員進行eCRF 的使用和培訓也將耗費大量精力和物力。另一方面，研究者難以直接聯(lián)系院外人員獲取檢查檢驗報告。實踐中，研究者一般要求受試者在取得檢查檢驗報告后立刻通過經(jīng)驗證的遠程訪視平臺向研究者提供檢查檢驗報告的掃描件，并以郵寄的方式將報告原件寄給研究者核實，或在下一次現(xiàn)場訪視時攜帶報告原件遞交研究者核實，而非由院外人員負責提供。

4.遠程訪視下如何確保不同醫(yī)療機構(gòu)檢查檢驗數(shù)據(jù)的一致性

遠程訪視情形下，由于各受試者前往不同的居住地附近醫(yī)療機構(gòu)就診，或者由不同的上門護士前往受試者家中進行檢查檢驗，不同醫(yī)療機構(gòu)的檢查檢驗方法、儀器、精確度可能存在差異?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第二十五條第（一）項和第（三）項規(guī)定，研究者應當監(jiān)督試驗現(xiàn)場的數(shù)據(jù)采集，確保所有臨床試驗數(shù)據(jù)都是準確的，并且源數(shù)據(jù)應當具有一致性。如何確保不同醫(yī)療機構(gòu)檢查檢驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性，是遠程訪視特有的難點。

FDA DCT 指引提出應當關注不同HCP 開展試驗相關活動所采用方法的差異，并應采取與數(shù)據(jù)重要性和相關活動復雜性相適應的質(zhì)量控制措施（如定期審核當?shù)豀CP 輸入的數(shù)據(jù)），以減少差異、評估相關活動的一致性和完整性?！秾嵤┘夹g指導原則》第三章第（二）節(jié)第3條同樣強調(diào)了需特別關注來自不同醫(yī)療機構(gòu)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和一致性，并建議結(jié)合數(shù)據(jù)的重要性、風險、精確度要求（例如是否為關鍵數(shù)據(jù)、要求精確度高）、獲得數(shù)據(jù)所需臨床操作的復雜程度等，結(jié)合試驗方案及研究者和申辦者的評估意見確認是否接受非本研究中心數(shù)據(jù)。《實施技術指導原則》與FDA DCT 指引都關注了數(shù)據(jù)質(zhì)量和結(jié)果的一致性，但FDA DCT 指引側(cè)重于事后的質(zhì)量控制措施（如定期審核當?shù)豀CP 輸入的數(shù)據(jù)），而《實施技術指導原則》側(cè)重于事前的措施，例如要求申辦者應在試驗方案中明確針對來自不同醫(yī)療機構(gòu)的數(shù)據(jù)的篩選和評估標準。

FDA DCT 指引建議通過定期審核當?shù)豀CP 輸入的數(shù)據(jù)以管控數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性，但筆者認為，該措施的效果比較有限，可能僅能及時發(fā)現(xiàn)有明顯偏差的數(shù)據(jù)。我國DCT 實踐中，筆者建議從醫(yī)學與合規(guī)管理的角度設計數(shù)據(jù)篩選和評估標準。從醫(yī)學的角度可以結(jié)合相關數(shù)據(jù)協(xié)同判斷和排除明顯不合理的數(shù)據(jù)，從合規(guī)管理的角度可考慮選擇以下2 種質(zhì)量控制措施：①對居住地附近醫(yī)療機構(gòu)進行資質(zhì)評估。采取該項措施具有諸多前提，首先需要受試者提前申報其將前往的醫(yī)療機構(gòu)；其次需要研究機構(gòu)的機構(gòu)辦公室協(xié)調(diào)確定后續(xù)為受試者問診和提供檢查檢驗服務的固定醫(yī)護人員與儀器；最后是根據(jù)試驗方案的要求對相關醫(yī)護人員和儀器進行資質(zhì)評估。其中第二項前提條件在現(xiàn)階段實踐中較難落實，可考慮從法規(guī)或行業(yè)共識層面提升醫(yī)療機構(gòu)對臨床試驗遠程訪視及研究者資質(zhì)評估活動的配合度。②根據(jù)檢查檢驗數(shù)據(jù)的重要性、風險、精確度要求和獲得數(shù)據(jù)所需臨床操作的復雜程度等，鼓勵受試者前往居住地附近某一級別以上的醫(yī)療機構(gòu)，例如二級以上醫(yī)院。該項措施較容易落實，但居住在偏遠地區(qū)的受試者附近可能沒有滿足條件的醫(yī)療機構(gòu)，此類受試者可能因此無法適用遠程訪視，尤其是以檢查檢驗數(shù)據(jù)作為試驗報告結(jié)局的DCT。

（二）知情同意

DCT 所采用的新方式、新方法一般會涉及電子系統(tǒng)采集受試者個人信息并加以處理的情形，這將給受試者帶來何種風險與獲益需要申辦者提前進行充分的衡量。例如，隨著E6R3 草案明確提出在適當條件下可考慮遠程獲取知情同意，將有更多的項目采用電子知情同意平臺，使用該平臺遠程獲取知情同意是否有利于受試者與研究者溝通、不具有完全民事行為能力的受試者能否使用該平臺、該平臺是否僅收集必要的受試者個人信息等問題均需要申辦者提前考慮和把關。

《實施技術指導原則》第三章第（二）節(jié)第2 條規(guī)定，應在知情同意中充分告知臨床試驗所采用的新技術、新方法（如DHT）的使用方式、數(shù)據(jù)采集范圍、獲益和潛在風險，新技術或方法所采集的受試者數(shù)據(jù)可被訪問的權(quán)限及可被訪問的時間范圍。FDA DCT 指引也提出了類似的建議，要求知情同意書中應說明哪些人員可以查閱DCT 期間獲得的受試者個人健康信息。因此，如何在傳統(tǒng)臨床試驗知情同意書的基礎上進行修改以滿足《實施技術指導原則》的要求，對DCT 申辦者提出了挑戰(zhàn)。

筆者建議申辦者可采取“三步走”的流程以應對知情同意書的修訂工作。

第一，申辦者應對DCT 供應商[如電子知情系統(tǒng)、智能招募系統(tǒng)、遠程訪視系統(tǒng)、電子臨床結(jié)果評估（eCOA）系統(tǒng)等供應商]進行全方位的盡職調(diào)查。除了傳統(tǒng)的供應商盡職調(diào)查關注點之外，還應著重關注電子系統(tǒng)的使用方式、功能設置是否能滿足方案需求、弱勢群體使用是否存在困難、功能設置是否符合法規(guī)要求、是否可溯源、如何保障受試者的全流程隱私安全、是否經(jīng)過驗證、是否涉及數(shù)據(jù)跨境傳輸、維保服務水平是否符合方案需求等。因此，在盡職調(diào)查的過程中，應厘清受試者個人信息的采集方式與范圍、訪問權(quán)限和訪問的時間范圍。

第二，申辦者應審閱相關電子系統(tǒng)的用戶協(xié)議和隱私政策，著重關注協(xié)議約定是否符合法規(guī)要求、協(xié)議約定是否與實際情況相符、是否涉及違規(guī)收集個人信息、向第三方提供受試者個人信息的情形、用戶協(xié)議和隱私政策修改流程等。對于可能給受試者合法權(quán)益造成較大風險的條款，建議與供應商協(xié)商修改。

第三，基于供應商盡職調(diào)查以及用戶協(xié)議和隱私政策的審閱情況，在知情同意書中需根據(jù)《實施技術指導原則》等規(guī)定補充應當依法告知受試者的事項。此外，申辦者應注意在DCT 實施過程中的持續(xù)合規(guī)管理，監(jiān)控相關電子系統(tǒng)的用戶協(xié)議或隱私政策是否發(fā)生了修訂、平臺界面是否發(fā)生了足以影響受試者權(quán)益或涉及違反法律法規(guī)規(guī)定的變化，并相應修訂知情同意書、與相關DCT 供應商及時協(xié)商調(diào)整界面。

由此可見，開展DCT 需預留較傳統(tǒng)臨床試驗更多的籌備時間以落實DCT 供應商盡職調(diào)查、審閱DCT 電子系統(tǒng)的用戶協(xié)議和隱私政策、修訂知情同意書等工作。如果存在DCT 供應商不合規(guī)的情形，還將耗費更多的時間整改，這些工作都對申辦者的合規(guī)管理能力提出要求。

（三）遠程監(jiān)查

1.監(jiān)查計劃

由于DCT 涉及使用多種電子系統(tǒng)，數(shù)據(jù)采集和處理方式與傳統(tǒng)臨床試驗也存在差異，因此傳統(tǒng)臨床試驗的監(jiān)查計劃無法覆蓋DCT 的監(jiān)查需求。此外，隨著E6R3 草案明確提出可基于監(jiān)查活動的性質(zhì)及目標開展遠程監(jiān)查，現(xiàn)場與遠程監(jiān)查相結(jié)合的模式將成為申辦者更常見的選擇。根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第四十九條第（四）項的規(guī)定，申辦者制定監(jiān)查計劃，應當描述監(jiān)查的策略、對試驗各方的監(jiān)查職責、監(jiān)查的方法，并應當強調(diào)對關鍵數(shù)據(jù)和流程的監(jiān)查。如何對DCT 電子系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件進行現(xiàn)場或遠程監(jiān)查是申辦者需要重點考量的。

FDA DCT 指引建議，安全監(jiān)查計劃應當考慮DCT 的去中心化特質(zhì)，并描述由DHT 收集的信息類型，這些信息將如何被使用與監(jiān)查，以及受試者或工作人員應針對異常發(fā)現(xiàn)或電子警告采取的措施。EMA DCT 推薦文件同樣建議基于所采用的去中心化流程和工具確定監(jiān)查策略，但未要求在監(jiān)查計劃中補充具體描述。DCT 指導原則暫未針對監(jiān)查計劃提出類似的要求，因此，筆者建議我國DCT 實踐中可參考FDA DCT 指引中的建議修訂安全監(jiān)查計劃。

安全監(jiān)查計劃及配套監(jiān)查報告中可就DCT 主要補充如下內(nèi)容：①現(xiàn)場監(jiān)查與遠程監(jiān)查相結(jié)合的方案；②DCT 系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件的監(jiān)查方法；③遠程監(jiān)查的培訓要求，其中，DCT 系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件的監(jiān)查方法是最核心的修訂，需要基于對DCT 供應商的盡職調(diào)查情況和DCT 電子系統(tǒng)的了解。DCT 實踐中，還需重點關注的DCT 監(jiān)查要點包括：①臨床研究采用的DCT 模式需經(jīng)過相應研究機構(gòu)倫理委員會同意；②電子知情平臺自動生成的簽署版知情同意書（PDF 版本）存在被篡改的可能性，在監(jiān)查時需確保該PDF 版本為源文件；③若遠程訪視平臺上記載的訪視記錄存疑或可能存在安全性事件漏報的情形，則可考慮回聽遠程訪視的錄音；④若遠程監(jiān)查系統(tǒng)中受試者文件夾中的文件真實性存疑（如存在修改痕跡）或文件內(nèi)容部分缺失，則可考慮及時前往研究機構(gòu)現(xiàn)場核查相應紙質(zhì)源文件；⑤DTP/STP 模式下超溫事件對應的該批次藥品應全部返回倉庫或研究中心。

2.核證副本和源數(shù)據(jù)

我國DCT 實踐中，遠程監(jiān)查系統(tǒng)主要包括兩項功能，一是經(jīng)研究機構(gòu)授權(quán)遠程訪問醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）、電子病歷（electronic medical record，EMR）等醫(yī)療機構(gòu)電子系統(tǒng)中的受試者源數(shù)據(jù)；二是由研究機構(gòu)團隊掃描上傳相關源文件，在遠程監(jiān)查系統(tǒng)中建立研究者和受試者文件夾，允許監(jiān)查員遠程訪問前述數(shù)據(jù)和文件。根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第五十條第（七）項的規(guī)定，監(jiān)查員的職責包括核對病例報告表錄入的準確性和完整性，并與源文件比對，確認與源文件一致。遠程監(jiān)查系統(tǒng)所匯集的數(shù)據(jù)是否為源數(shù)據(jù)或源文件，這是監(jiān)管部門和申辦者評估遠程監(jiān)查的效力和效果的核心問題。

根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條的定義，源文件指臨床試驗中產(chǎn)生的原始記錄、文件和數(shù)據(jù)，包括核證副本和源數(shù)據(jù)，源數(shù)據(jù)指臨床試驗中的原始記錄或核證副本上記載的所有信息；核證副本指經(jīng)過審核驗證，確認與原件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)等均相同的復制件，該復制件是經(jīng)審核人簽署姓名和日期，或者是由已驗證過的系統(tǒng)直接生成。源文件、源數(shù)據(jù)和核證副本均可以以紙質(zhì)或電子等形式的載體存在。E6R3 草案沿用了E6 (R2) 中對于核證副本的定義，并在源數(shù)據(jù)的定義中補充列舉了試驗參與者提供的ePRO 數(shù)據(jù)，由藥房、實驗室等機構(gòu)采集的數(shù)據(jù)，以及可穿戴設備和傳感器采集的數(shù)據(jù)均為源數(shù)據(jù)。

基于上述規(guī)定，對于遠程監(jiān)查系統(tǒng)遠程訪問HIS、EMR 等醫(yī)療機構(gòu)電子系統(tǒng)的情形，如果遠程監(jiān)查系統(tǒng)是經(jīng)過適當驗證的，則可以認為通過遠程監(jiān)查系統(tǒng)查閱到的受試者數(shù)據(jù)系由已驗證過的系統(tǒng)直接生成的核證副本，該類受試者數(shù)據(jù)和文件屬于源數(shù)據(jù)和源文件。對于遠程監(jiān)查系統(tǒng)中研究者和受試者文件夾中的文件，研究團隊掃描上傳紙質(zhì)源文件后，應當由一位審核人審核、比對該掃描件是否與紙質(zhì)源文件一致，并在遠程監(jiān)查系統(tǒng)內(nèi)保留審核人的簽名和審核日期[12]；符合前述條件的掃描件屬于源文件。需要注意的是，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》并未規(guī)定審核人的身份，但為避免利益沖突，筆者建議審核人應當與上傳人不是同一人。

除此之外，EMA 電子數(shù)據(jù)指導原則對核證副本作了更技術性的解讀，區(qū)分了對于靜態(tài)文件（如PDF 文件）、動態(tài)文件（如含有自動計算功能的表單）和其他含有超文本標記語言（hyper text markup language，HTML）或JavaScript 的網(wǎng)頁的核證副本的要求。在制定評估我國DCT 核證副本效力的細則時，可考慮EMA 電子數(shù)據(jù)指導原則解讀中的建議。

（四）電子簽名

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條規(guī)定，核證副本指經(jīng)過審核驗證，確認與原件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)等均相同的復制件，該復制件是經(jīng)審核人簽署姓名和日期，或者是由已驗證過的系統(tǒng)直接生成。實踐中部分電子監(jiān)查系統(tǒng)設置了由審核人通過點擊“確認已核準”按鈕的功能來完成審核人的簽名，但這是否能被認定為是一個可靠的電子簽名，進而滿足《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》對于核證副本的要求？如果審核人的簽名存在瑕疵，則將直接影響該等掃描件被認定為核證副本，進而影響遠程監(jiān)查的效力和效果。

美國《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulation，CFR）第21 章第11 部分（21 CFR Part11）中詳細規(guī)定了電子簽名的要求，其中§11.300 規(guī)定了基于用戶名和密碼的電子簽名所需符合的特定要求，包括：①確保沒有其他人擁有相同的用戶名和密碼組合；②確保用戶名和密碼被定期檢查或修改；③采取措施防止和提示未經(jīng)授權(quán)的登錄等。EMA DCT 推薦文件建議，知情同意過程中的電子簽名應參考EMA 電子數(shù)據(jù)指導原則的相關規(guī)定執(zhí)行；EMA 電子數(shù)據(jù)指導原則援引了ICH E6 系列文件對于電子簽名的要求，并進一步指出，如果電子簽名被使用于不同的文件或僅使用于文件的部分頁面上，則電子簽名應與被簽署的文件有不可分割的連接。

我國2019 年修正的《電子簽名法》第十三條列舉了可靠電子簽名需滿足的4個條件：①電子簽名制作數(shù)據(jù)用于電子簽名時，屬于電子簽名人專有；②簽署時電子簽名制作數(shù)據(jù)僅由電子簽名人控制；③簽署后對電子簽名的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)；④簽署后對數(shù)據(jù)電文內(nèi)容和形式的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)?！秾嵤┘夹g指導原則》在此前征求意見稿的基礎上補充規(guī)定了對于電子簽名的設置應符合國內(nèi)外相關要求的原則性規(guī)定，我國《電子簽名法》的規(guī)定較為原則，目前生物醫(yī)藥行業(yè)電子簽名的專門規(guī)定尚有空白，電子記錄的相關指導原則未考慮到DHT 的相關實踐，建議可參考金融行業(yè)標準JR/T 0161—2018《保險電子簽名技術應用規(guī)范》等規(guī)則盡快出臺適用本行業(yè)的電子簽名指南、更新電子記錄的相關指導原則，提升電子數(shù)據(jù)和電子簽名的合規(guī)性、保護數(shù)據(jù)安全和隱私、促進數(shù)據(jù)互通與共享，以及提升監(jiān)管效能。

（五）招募

FDA DCT 指引建議，研究者應當僅招募最多不超過其可以適當管理的數(shù)量的受試者，以確保對DCT 相關活動進行充分監(jiān)督。我國目前暫未有類似規(guī)定，筆者認為DCT 實踐中可借鑒FDA DCT 指引的建議，如同傳統(tǒng)臨床試驗，研究者在DCT 中也應當履行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》所規(guī)定的一系列義務，及時識別并上報安全性信息、給予受試者適合的醫(yī)療處理、及時上報可能顯著影響臨床試驗的實施或者增加受試者風險的情況等。而在DCT 中，研究者不僅需要額外遵守與DCT 相關指導原則的規(guī)定，DCT 所使用的新方式、新方法將進一步增加履行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的復雜性，因此DCT 在帶給受試者便利等獲益的同時，也對研究者的全流程合規(guī)管理能力構(gòu)成挑戰(zhàn)。

（六）醫(yī)療器械DCT 的適用場景

FDA DCT 指引對醫(yī)療器械DCT 的適用場景也提出了建議，具體而言，當決定DCT 中試驗用醫(yī)療器械的使用是否適當時，申辦者應當考慮醫(yī)療器械的類型、預期用途、使用說明以及是否為重大風險或非重大風險醫(yī)療器械；對受試者不會造成重大風險且適合家用的醫(yī)療器械（如非處方醫(yī)療器械）受試者可自行使用，對受試者帶來重大風險或非自用的醫(yī)療器械（如在醫(yī)院或門診醫(yī)療環(huán)境中使用的醫(yī)療器械）應在研究者監(jiān)督下使用。我國DCT 實踐尚處于發(fā)展初期，暫未對醫(yī)療器械DCT 提出指引，待監(jiān)管機構(gòu)積累了更多對于新藥DCT 的監(jiān)管經(jīng)驗后，可結(jié)合我國醫(yī)療器械的分類和監(jiān)管現(xiàn)狀并參考FDA DCT 指引等相關規(guī)定探索我國醫(yī)療器械DCT 的實踐。

（七）其他

除了上述DCT 實施環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA DCT 指引也從試驗設計角度提出了建議。FDA DCT 指引認為，DCT 應謹慎適用于非劣效性試驗，因為DCT 獲得的數(shù)據(jù)的精確度可能不同于傳統(tǒng)臨床試驗，這可能影響試驗數(shù)據(jù)的非劣效性認定。我國DCT 實踐尚處于發(fā)展初期，暫未對非劣效性試驗采用DCT 提供明確指引，但筆者建議應綜合考量前文對于遠程訪視下數(shù)據(jù)質(zhì)量和一致性、對院外人員管理等問題的探討，審慎考慮在非劣效性試驗中采用DCT 元素。

對于允許受試者使用自備DHT 設備的情形，F(xiàn)DA DCT 指引建議申辦者應提供備用DHT 設備，以確保不享有方案規(guī)定的DHT 設備的受試者不會因此被排除在DCT 之外（如負擔不起DHT 設備的受試者群體）。DCT 指導原則暫未有類似規(guī)定，且筆者認為在我國DCT 實踐中允許受試者自備DHT 設備還普遍存在較多挑戰(zhàn)，例如，如何評估設備的相關功能和隱私保護程度、如何確保擬收集數(shù)據(jù)的一致性、如何應對設備不同步更新進而導致數(shù)據(jù)處理功能發(fā)生變化的情形等。

三、構(gòu)建合規(guī)生態(tài)體系

隨著DCT 指導原則的正式頒布和施行，DCT 各參與方應提高自身合規(guī)水平，以應對DCT 帶來的新挑戰(zhàn)、新要求和新問題。對研究機構(gòu)而言，除了需要繼續(xù)貫徹傳統(tǒng)臨床試驗的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》合規(guī)管理外，還需學習和應對DCT 供應商管理和檢查、數(shù)據(jù)合規(guī)、院外人員管理等問題，并建立全新的符合DCT 要求的質(zhì)量管控體系與標準操作規(guī)程，盡快實現(xiàn)流程再造。對申辦者而言，需審慎評估DCT 各環(huán)節(jié)特有的風險，重新審視此前在傳統(tǒng)臨床試驗中慣用的項目管理文件和標準操作規(guī)程，建立適用于DCT 的質(zhì)量管控體系與標準操作規(guī)程，加強對DCT 供應商的持續(xù)動態(tài)管理，落實對各部門的DCT 培訓，提高各部門對DCT 風險的認知。對服務供應商而言，應盡快建立和完善合規(guī)和質(zhì)控體系，主動納入監(jiān)管核查，接受研究機構(gòu)檢查并配合申辦者的合規(guī)管理，并逐步建立服務商“白名單”制度。臨床試驗參與各方應組織學習和深刻理解DCT 指導原則，積極參與DCT 實踐，不斷總結(jié)經(jīng)驗，以推動和促進行業(yè)快速發(fā)展。