陳楚潤

四川省藥品監(jiān)督管理局

黃順英＊

四川省藥品監(jiān)督管理局

駱國軍

四川省藥品監(jiān)督管理局

黃靖

四川省藥品監(jiān)督管理局

李虹煜

四川省藥品監(jiān)督管理局

劉平

四川省藥品監(jiān)督管理局

鄢可書＊

國家藥品監(jiān)督管理局

疫苗國家監(jiān)管體系（National Regulatory Authority，NRA）評估是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）考察國家疫苗監(jiān)管能力的重要手段，通過疫苗NRA 評估是國家疫苗監(jiān)管能力和水平的重要證明[1]。我國疫苗監(jiān)管體系已于2011 年、2014 年、2022 年先后三次通過評估。

WHO 開發(fā)了一套全球基準評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），于2018 年形成現行的GBT 第VI 修訂版[2]，并依據GBT 定期對NRA 的藥品或疫苗監(jiān)管情況進行評估，評估結果從低到高將國家疫苗監(jiān)管能力分為4 個層級，分別為沒有建立體系、初步建立體系、建立較為成熟體系和建立成熟體系[3]，后兩個層級視為通過評估，并對NRA 的下一步發(fā)展提供機構發(fā)展計劃（Institutional Development Plan，IDP）。WHO 旨在通過定期開展對NRA的評估來推動各國（地區(qū)）的藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力不斷完善和提升[4]。新版GBT 包括9 個板塊[5]，即國家監(jiān)管體系（National Regulatory System，RS）、注冊和上市許可（Registration and Marketing Authorization，MA）、藥物警戒（Vigilance，VL）、市場監(jiān)管（Market Surveillance and Control，MC）、機構許可（Licensing Establishments，LI）、監(jiān)督檢查（Regulatory Inspection，RI）、實驗室檢驗（Laboratory Testing，LT）、臨床試驗監(jiān)管（Clinical Trials Oversight，CT）以及批簽發(fā)（NRA Lot Release，LR）。LI板塊原為GBT 第V 修訂版RI 板塊的一項主指標，因許可活動與檢查活動被認為是保證醫(yī)療產品安全性、有效性、質量可控性的基礎，在企業(yè)準入及遵循藥品質量管理規(guī)范（GXP）方面起到良好指導、監(jiān)管的作用，故在新版GBT 中機構許可獨立為新的板塊。

新版GBT 指標大幅增加、內容更加全面、標準更加嚴格，覆蓋疫苗監(jiān)管全鏈條，將地方監(jiān)管機構和能力水平也全面納入評估范圍[6]，即2022 年疫苗NRA評估不僅涉及國家藥品監(jiān)督管理局、中國疾病預防控制中心等部門，還將省級相關監(jiān)管部門的工作情況也納入了評估范圍。在疫苗NRA 評估中，相關部門積極應對并配合聯(lián)動，促進了從國家到地方疫苗監(jiān)管能力的全面提升。

1 LI 板塊各項指標解讀

LI 板塊主要考察疫苗生產、供應過程中的許可情況。許可工作是監(jiān)管部門利用行政手段來保障疫苗安全性、有效性、質量可控性的重要方式。LI 板塊包括6個主指標、19 個亞指標，其中6個主指標分別為：規(guī)定許可活動框架所需的法律條款和指南，有效組織和良好治理的安排，執(zhí)行許可活動的人力資源，為執(zhí)行許可活動而制定并實施的程序，具有監(jiān)測監(jiān)管績效和輸出的機制，存在促進透明度、問責制及溝通的機制。評估時WHO 評估人員依據主指標項下的亞指標對許可活動情況逐項評估。

1.1 規(guī)定許可活動框架所需的法律條款和指南

LI01 指標下設立5 個亞指標，旨在確保許可活動得到了法律條款、法規(guī)和指南的支持。GBT 要求疫苗整個供應鏈的許可制度有法律依據，且法律法規(guī)授權NRA必要時采取措施，對違反法律法規(guī)的行為應進行相應的處罰，以維護疫苗質量安全。

LI01.01 亞指標要求對整個供應鏈中的設施許可都設有法律條款，并要求各項相關活動符合藥品質量管理規(guī)范（GXP）。LI01.02 亞指標要求有法律條款授權NRA 簽發(fā)、暫?；虻蹁N機構的許可證。這兩個亞指標主要評估的是法律法規(guī)對疫苗許可整個供應鏈的覆蓋及授權情況，確保法律法規(guī)規(guī)定對整個疫苗供應鏈中所涉及的機構必須持有監(jiān)管機構簽發(fā)的許可證，并且公眾可從網站、官方公告等獲得相關許可信息。針對LI01.01 和LI01.02兩項亞指標要求，我國依據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)，向疫苗上市許可持有人核發(fā)藥品生產許可證，覆蓋疫苗生產、運輸等整個鏈條，而且法律法規(guī)授權藥品監(jiān)管部門在符合要求的情況下簽發(fā)許可證，在不符合要求的情況下可暫停相關活動或吊銷許可證，以上相關法律法規(guī)均已在國家藥品監(jiān)督管理局或省級藥品監(jiān)督管理部門網站公開。其中，《藥品管理法》第四十三條規(guī)定：從事藥品生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規(guī)范，建立健全藥品生產質量管理體系，保證藥品生產全過程持續(xù)符合法定要求。第四十一條規(guī)定：從事藥品生產活動，應當經所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準，取得藥品生產許可證。無藥品生產許可證的，不得生產藥品?！兑呙绻芾矸ā返谌鶙l規(guī)定：疫苗上市許可持有人應當按照采購合同約定，向疾病預防控制機構或者疾病預防控制機構指定的接種單位配送疫苗?！兑呙鐑Υ婧瓦\輸管理規(guī)范（2017 年版）》對疫苗在流通環(huán)節(jié)的質量管理進行了明確規(guī)定。依據《藥品管理法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》，監(jiān)督檢查發(fā)現藥品生產和儲存運輸存在問題，有證據證明可能存在安全隱患的，省級藥品監(jiān)督管理部門可以采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產、銷售、使用、進口等措施。疫苗上市許可持有人或者其他單位違反藥品相關質量管理規(guī)范的，由縣級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門責令改正，給予警告；情節(jié)嚴重的，責令停產停業(yè)整頓，直至吊銷藥品相關批準證明文件、藥品生產許可證等。

LI01.03 亞指標要求許可證在發(fā)放后發(fā)生變更或做出變動時持證機構必須向NRA 提出變更申請，且該項工作需有法律依據。LI01.04 亞指標要求有關于申請許可證的程序以及許可證申請的內容和格式的指南。針對LI01.03 和LI01.04 兩項亞指標要求，我國藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關于實施新修訂〈藥品生產監(jiān)督管理辦法〉有關事項的公告》，公告中明確了藥品生產許可證及藥品生產質量管理規(guī)范符合性檢查等各項申請材料的要求，指導了許可活動的申請和發(fā)放?！端幤飞a監(jiān)督管理辦法》規(guī)定：藥品生產許可證的許可事項發(fā)生變更時，需向原發(fā)證機關提出藥品生產許可證變更申請；許可證的登記事項發(fā)生變更時，應在規(guī)定時限內按要求向原發(fā)證機關申請藥品生產許可證變更登記。各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門在法律法規(guī)框架下，原則上制定本行政區(qū)域的藥品生產許可證變更、注銷、重新發(fā)證等辦事指南，以確保許可活動有效實施。

LI01.05 亞指標要求有法律法規(guī)規(guī)定生產企業(yè)必須任命具有資質的質量受權人，并向NRA報備。針對此項亞指標要求，目前我國藥品監(jiān)管部門已發(fā)布《關于推動藥品生產企業(yè)實施藥品質量受權人制度的通知》，要求疫苗生產企業(yè)實施質量受權人制度，且質量受權人履行企業(yè)產品放行的職責。

綜上，我國已建立疫苗許可活動所需的法律條款和指南，并達到了GBT 的要求。法律法規(guī)在機構許可方面發(fā)揮頂層作用，能確保疫苗的許可活動依法實施，有效運行。

1.2 有效組織和良好治理的安排

明確、合理的組織架構是一個組織有效運行的基礎，為組織的穩(wěn)定發(fā)展、高效運行提供有力保障。LI02 指標下設立了2 個亞指標，旨在確保負責機構許可活動的NRA 擁有組織架構，并實施了有效的、良好的治理。

LI02.01 亞指標要求由明確職責和角色的組織機構來組織開展許可活動，確保許可活動能有效開展，該亞指標主要通過許可活動的組織結構圖及實施許可活動的部門和責任文件進行評估。LI02.02 亞指標要求程序和機制已形成管理文件，以確保與機構許可活動相關的所有利益相關方都能參與和有效溝通。針對LI02.01 和LI02.02 兩項亞指標要求，我國已全面搭建了疫苗許可活動宏觀和微觀的組織機構。從宏觀上看，依據《藥品生產監(jiān)督管理辦法》，國家藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品生產監(jiān)督管理工作，對省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門的藥品生產監(jiān)督管理工作進行監(jiān)督和指導。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內的藥品生產監(jiān)督管理，承擔藥品生產環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。藥品監(jiān)督管理部門依法設置或者指定的藥品審評、檢驗、核查、監(jiān)測與評價等專業(yè)技術機構，依職責承擔相關技術工作并出具技術結論，為藥品生產監(jiān)督管理提供技術支撐。從微觀上看，各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門原則上設有受理、審查、審批等職能部門，并建立文件管理制度。我國負責許可活動的機構具有明確的組織架構，職責劃分清晰，并建立了橫向、縱向暢通的溝通方式和途徑，確保了NRA 在實施機構許可活動的同時，能夠實現高效的部門合作與聯(lián)動。

1.3 執(zhí)行許可活動的人力資源

LI03 指標下設4 個亞指標，旨在通過評估機構許可相關部門的人力資源，包括人員數量、技能和經驗以及人員整體構成，以確保監(jiān)管機構內的所有部門擁有訓練有素、經驗豐富且技術熟練的充足的人力資源，有能力充分履行許可職能。

LI03.01 亞指標要求NRA任命足夠稱職的（即學歷、培訓、技能和經驗）工作人員執(zhí)行許可活動。LI03.02 亞指標要求有明確的文件說明負責許可活動的工作人員的職務、職能和責任。LI03.01 和LI03.02 兩項亞指標主要評估的是監(jiān)管機構現有人力資源在數量、經驗、學歷和具體能力方面足以執(zhí)行整個許可鏈上的所有活動，要求工作人員的職務和責任是清晰明確的，且職務要求與當前的職務、職能和責任保持一致。針對相關要求，我國要求許可活動主要由省級藥品監(jiān)管部門實施開展，各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門設有專門負責審查、行政審批業(yè)務的處室以及負責GXP 檢查的直屬單位，制定了工作人員的崗位說明書、指導監(jiān)管機構工作人員的程序和指南等制度文件，并要求整個許可流程每一項活動中的人員數量是足夠的。同時，我國針對許可活動制定了受理、檢查、審查、審批等不同崗位的招聘計劃，要求招聘人員在專業(yè)資質方面具有適當學歷、技能和專業(yè)知識，以便在許可工作中履行特定職能。

LI03.03 亞指標要求NRA 為負責許可活動的人員制定、實施培訓計劃，并每年至少更新一次。LI03.04 亞指標要求NRA 制作并保存工作人員培訓活動記錄和培訓效果評估。LI03.03 和LI03.04兩項亞指標要求監(jiān)管機構針對許可活動人員制定培訓計劃，培訓計劃中包括有培訓方案、培訓活動預算、培訓清單、培訓效果評價等內容，旨在要求負責許可活動的工作人員的能力得以維持和提高。針對相關要求，我國要求各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門對藥品行政許可工作人員（包括受理、檢查、審批、監(jiān)管等）制定了相應的培訓計劃、清單，通過培訓可以確保從事許可活動的人力資源配置在教育、技能和專業(yè)知識方面是適應的。

1.4 為執(zhí)行許可活動而制定并實施的程序

LI04 指標下設4 個亞指標，旨在確保監(jiān)管部門有明確的工作程序來指導許可活動各環(huán)節(jié)的工作能有條不紊地開展。通過標準工作程序執(zhí)行許可活動，以保證許可工作的一致性、有效性、效率性、公正性和相稱性。

LI04.01 亞指標要求建立許可證簽發(fā)、續(xù)期、變更或吊銷的標準操作程序，并依照標準操作程序來執(zhí)行和記錄。LI04.02 亞指標要求發(fā)證、重新發(fā)證和批準變更前需要進行檢查，重點是確保許可證簽發(fā)和檢查程序的一致性。針對LI04.01 和LI04.02 兩項亞指標的要求，我國《藥品生產監(jiān)督管理辦法》規(guī)定了藥品生產許可證的核發(fā)、登記事項變更、許可事項變更等的申請條件、辦理時限及藥品生產許可證有效期。各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門可根據《藥品生產監(jiān)督管理辦法》制定相關工作指南，例如四川省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品生產許可證核發(fā)、變更、重新發(fā)證、補發(fā)、注銷辦事指南，明確了不同情形下許可申請的流程、資料清單及檢查形式等內容。

LI04.03 亞指標要求許可過程的不同步驟或者不同類型的許可活動有明確的時限規(guī)定。LI04.04 亞指標要求對國內、公共和私人機構許可證的發(fā)放都遵循相同的標準。LI04.03 和LI04.04 兩項亞指標要求確保執(zhí)行許可活動的一致性以及對不同類型機構公平地執(zhí)行相同的標準、程序和藥品質量管理規(guī)范。針對相關要求，我國要求從法規(guī)上對于許可核發(fā)、重新發(fā)證、變更申請辦理時限進行了規(guī)定，要求省級藥品監(jiān)管部門在規(guī)定時限內辦結，并且要求省級藥品監(jiān)管部門對于所有類型的申請人均按統(tǒng)一的標準進行審批，申請程序、格式和標準沒有區(qū)別。各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)管部門均按規(guī)定執(zhí)行，并細化了各階段辦理時限。這為企業(yè)提供了公平的發(fā)展環(huán)境，也為疫苗生產活動有序、穩(wěn)定、健康地開展提供了基礎。

1.5 具有監(jiān)測監(jiān)管績效和輸出的機制

LI05 指標下設立2 個亞指標，要求NRA 建立績效監(jiān)測機制，評估許可活動的效能情況。

LI05.01 亞指標要求建立數據庫并定期更新，數據庫應當包括已受理的所有申請，以及每項批準或不予批準、吊銷等數據。通過建立完備的疫苗監(jiān)管體系數據庫，以方便查閱每項申請的審批決定。針對LI05.01 亞指標的要求，我國要求省級藥品監(jiān)管部門建立數據庫，其中需包含從生產許可申請、審批到監(jiān)管情況的數據。例如，四川省藥品監(jiān)督管理局通過四川政務服務網、四川省藥品監(jiān)督管理局網站等建立了生產許可申請、審批、監(jiān)管數據庫，持續(xù)對申請、審批生產許可證等審批流程中的決策環(huán)節(jié)以及監(jiān)管檢查情況進行記錄。通過建立、維護數據庫記錄每項申請的具體情況和保存必要文件，確保了許可活動的一致性和可追溯性。

LI05.02 亞指標要求已制定并實施許可活動的績效指標，監(jiān)測疫苗生產許可工作開展的情況，衡量許可監(jiān)管活動的有效性。通過定期考核發(fā)現問題、解決問題，進而改進許可工作，不斷提高許可工作效能。針對LI05.02 亞指標的要求，我國要求各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)管部門制定并實施許可活動績效指標，包括制定許可工作人員和檢查員的考核細則，對生產許可活動和檢查工作的準確性和按時完成情況進行考核等。例如，四川省藥品監(jiān)督管理局制定了監(jiān)管部門在整個許可活動鏈中的各種程序文件，參與受理、審查、檢查等許可工作的人員能夠實施各自業(yè)務的績效指標，了解用于監(jiān)測和評估其績效指標、準則和標準操作程序。通過績效考核分析和回顧，確保許可活動的可靠性、一致性和持續(xù)完善。

1.6 存在促進透明度、問責制及溝通的機制

LI06 指標下設立2 個亞指標，要求NRA 建立有效溝通的機制，以促進工作透明度和與公眾的溝通。該項指標目的是公開許可信息，并實時更新，這些措施將有助于與許可活動相關的所有利益方的相互理解和參與，提升許可信息的透明度，公眾的知曉度。

LI06.01 亞指標要求公開許可證的信息。LI06.02 亞指標要求公布有關檢查的摘要信息。針對LI06.01 和LI06.02 兩項亞指標的要求，我國對全國藥品生產許可證進行匯總并統(tǒng)一公開，國家藥品監(jiān)督管理局網站設有“藥品生產企業(yè)”專欄，可以便捷查詢到全國疫苗生產企業(yè)的許可信息，各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門也在各自的網站上對本地區(qū)藥品生產監(jiān)督檢查的情況予以公布。

2 LI 板塊評估的意義

隨著藥品貿易和流通全球化進程加速，我國藥品監(jiān)管體系加快了與國際監(jiān)管標準的銜接，促進我國監(jiān)管體系水平不斷提升。新版GBT 將LI 板塊獨立出來，意味著機構許可工作進一步系統(tǒng)化。在疫苗NRA 評估工作的籌備中，對標GBT 的要求不斷完善許可工作流程，在法律法規(guī)、組織架構、人力資源管理、許可工作程序、信息公開等方面均得以進一步完善、優(yōu)化，各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門關于藥品生產許可活動的一致性、規(guī)范性得到了進一步提升。

3 許可工作的展望

從GBT 的設計理念看出，許可活動不僅是“發(fā)證”，而且包含了事前審查、事中管理、事后依GXP 監(jiān)管的全鏈條工作。許可工作是疫苗乃至全部藥品工作等各項活動的起始點，做好許可活動中的各項工作，對疫苗質量監(jiān)管尤為重要。在許可工作中，真正重要的是貫穿許可活動中的監(jiān)管與GXP 檢查，檢查工作質量決定了許可活動的質量。就四川省藥品監(jiān)督管理局而言，其不僅在許可活動中貫穿了監(jiān)管與GXP檢查，確保疫苗生產等相關企業(yè)符合GXP、達到許可要求，并在許可證有效期內持續(xù)確認疫苗生產等相關企業(yè)滿足許可條件，這與WHO 的要求是相適應的。

除了GXP 檢查這項核心工作外，NRA 評估還重視全鏈條的細節(jié)工作，重視程序、人力、績效等方面的文件和記錄，能夠從制度和體系上穩(wěn)定、高效地開展許可工作。近年來，為了適應藥品和疫苗的發(fā)展形勢，我國藥品監(jiān)管體系不斷完善，各級藥品監(jiān)督管理部門陸續(xù)制定程序文件、強化人員管理。GBT 和NRA 評估為藥品監(jiān)管體系的改進提供了科學、嚴謹的標準，借助NRA 評估的契機，通過嚴格對標GBT，許可工作的規(guī)范性、一致性將得到進一步提升。