郭燕,柳紅芳,史揚,宿家銘,董昭熙,徐哲宇

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100700

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是臨床常見的慢性非傳染性疾病,以持續(xù)性的白蛋白尿和/或腎小球濾過率下降(eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)為主要臨床表現(xiàn)[1]。近年來隨著糖尿病患病率逐年增高,糖尿病腎病已超過原發(fā)性腎小球疾病,成為我國慢性腎臟病的首要原因[2]。國內(nèi)中醫(yī)學者對DN病因病機的認識有不同見解。導師柳紅芳教授在傳承仝小林院士DN“虛瘀濁”理論[3]基礎上,結(jié)合多年臨床經(jīng)驗及科研探索,創(chuàng)新性地提出糖尿病腎病“精損絡痹”(腎精虧虛,腎絡痹阻)病機理論[4]。本文將結(jié)合現(xiàn)代生物學研究基礎,進一步闡釋DN“精損絡痹”核心病機的科學內(nèi)涵,為中醫(yī)藥治療DN提供理論基礎。

1 DN“腎精虧虛”中醫(yī)病機的生物學內(nèi)涵

1.1 DN“腎精虧虛”中醫(yī)病機研究“腎精虧虛”是DN核心病機之一并貫穿疾病始終[4]。腎臟功能單位有腎精、腎氣、腎陰、腎陽之不同,腎精作為腎中元精,藏于命門,寓有元陰、元陽,并能滋養(yǎng)元陰、元陽(腎陰、腎陽),其中腎陰恃腎陽蒸騰上達之功而主一身陰液,濡潤五臟六腑、營養(yǎng)四肢百骸;腎陽作為命門相火,主一身陽氣并溫煦、蒸騰臟腑氣化,二者共同維系人體陰陽平衡協(xié)調(diào)。同時腎精通過其內(nèi)部腎陽蒸化腎陰的矛盾運動產(chǎn)生腎氣[5],通過三焦布散臟腑經(jīng)絡,推動全身氣化代謝,故腎精乃腎氣、腎陰、腎陽化生的物質(zhì)基礎。DN臨床主要表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血肌酐升高、腎小球濾過率下降等,這些癥狀的出現(xiàn)離不開腎功能的調(diào)控。腎為水臟,受五臟六腑之精而藏之。腎精虧虛,腎氣、腎陰、腎陽化生乏源,腎失開闔,氣化功能失調(diào),氣血津液輸布障礙,津液停聚成痰、血液留滯為瘀,痰瘀互結(jié)于腎絡,影響腎臟代謝功能,臨床表現(xiàn)為水腫,代謝產(chǎn)物堆積,血肌酐升高,腎小球濾過率下降。腎精虧虛,封藏失司,精微物質(zhì)下泄,出現(xiàn)蛋白尿。由此可見,腎精虧虛是DN發(fā)生發(fā)展的始動因素。蛋白是人體的精微物質(zhì),是各種機能的物質(zhì)基礎,由脾胃化生,腎臟封藏,宜藏不宜泄。DN病程中長期大量的蛋白尿,精微物質(zhì)丟失,勢必會引起腎精的虧虛;而DN又是由DM進展而來,長期高血糖狀態(tài),血中陰陽失衡,陽盛化熱,熱灼營血,導致營血不足。精血互相滋生,血能生精,如《諸病源候論》所言:“腎藏精,精者,血之所成也”;血液流于腎中,與腎藏之先天之精合而成為腎所藏之精,故DN腎絡血熱,煎灼營血可致腎精虧虛。

1.2 DN“腎精虧虛”中醫(yī)病機的現(xiàn)代生物學基礎

1.2.1 腎精的現(xiàn)代生物學研究腎精的本質(zhì)為何,目前研究尚未明確。近年來有學者從細胞、基因、表觀遺傳學[6-8]等層面對“腎精”的生物學內(nèi)涵進行探索。張金生等[6]認為,干細胞與腎精發(fā)生相同、生理功能相似、病理上息息相關(guān),可被視為腎精的物質(zhì)基礎。干細胞中含有分化為新個體的全部遺傳物質(zhì)和發(fā)育信息,具有自我更新與多向分化的潛能,與中醫(yī)“夫精者,身之本也”“生之來謂之精”的觀點吻合。生理上干細胞與腎精均具有化血、修復、生殖、發(fā)育的功能;病理中衰老與腎精、干細胞密切相關(guān)。干細胞數(shù)量減少、功能降低是機體衰老的主要原因。隨著年齡的增長,腎中精氣漸消,出現(xiàn)腎氣虧虛、氣血不足等衰老之象,正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言:“八八天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極,則齒發(fā)去”。補腎益精的代表方左歸丸可以促進骨髓間充質(zhì)干細胞增殖,減少衰老細胞數(shù)目,延緩機體衰老,一定程度上佐證了腎精與干細胞的同一性[9]。

抗衰老基因Klotho主要表達于腎臟腎小管上皮細胞,具有細胞保護、抗凋亡、抗衰老、血管保護等生物學效應,被視為腎精的主要成分之一[7,10]。研究發(fā)現(xiàn),從人出生至10歲前,Klotho基因表達水平較低,之后隨著年齡增長,Klotho基因表達水平逐年增高,在30至40歲時達高峰,繼而隨著年齡增長表達水平逐年下降[11],與腎精的盛衰規(guī)律一致。動物實驗證實,敲除Klotho基因的小鼠出現(xiàn)皮膚肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松等衰老表現(xiàn),益腎固精的中藥覆盆子可以上調(diào)小鼠腎組織Klotho基因的表達,修復腎功能,延緩衰老[12-13]。

駱守真等[8]提出,N6-甲基腺苷(m6A)修飾可能是中醫(yī)腎精的本質(zhì)。RNA甲基化修飾是表觀遺傳學的研究熱點,m6A是高等生物mRNA和長鏈非編碼RNA上最普遍的堿基修飾,介導超過80%的RNA甲基化,參與細胞內(nèi)mRNA的代謝活動,調(diào)控基因表達,維持組織、器官的生長發(fā)育及結(jié)構(gòu)功能。中醫(yī)認為,腎藏精,為人體臟腑陰陽之本,生命之源,各臟腑組織的生長發(fā)育、功能維持均有賴于腎精的濡養(yǎng)[8]。

1.2.2 DN腎精虧虛病機演變的生物學基礎腎精虧虛是糖尿病腎病的始動因素并且貫穿疾病始終。隨著DN病程的進展,腎精虧虛程度愈重。干細胞、Klotho基因、RNA甲基化修飾被認為是腎精的物質(zhì)基礎,參與調(diào)節(jié)DN的發(fā)生發(fā)展。間充質(zhì)干細胞可能通過調(diào)節(jié)自噬、減輕炎癥反應、改善氧化應激、抑制纖維化等多種途徑降低DN動物模型尿蛋白水平,減輕腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化,改善腎功能[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射間充質(zhì)干細胞可以改善DN患者腎小球濾過率,延緩腎功能進展,有望成為DN治療的有效手段[15]。Klotho蛋白是Klotho基因轉(zhuǎn)錄翻譯表達的產(chǎn)物,具有抗炎,抗氧化、抗纖維化的作用,參與DN的發(fā)生發(fā)展。臨床研究顯示,DN患者血清Klotho蛋白水平下降,并且與腎小球濾過率下降及蛋白尿呈負相關(guān)[16]。動物模型證實,Klotho基因遺傳缺陷可以加劇鏈脲佐菌素誘導的DN小鼠腎臟損傷,而Klotho基因的高表達可緩解DN大鼠蛋白尿,改善血尿素氮、肌酐水平,減輕腎臟細胞外基質(zhì)堆積,延緩DN進展[17-18]。N6-甲基腺苷與糖尿病腎病密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn),與健康人群及單純糖尿病患者相比,DN患者尿m6A水平顯著降低,并且隨著腎功能進展進一步下降,與DN腎精虧虛變化趨勢一致[19]。

2 DN“腎絡痹阻”中醫(yī)病機的生物學內(nèi)涵

2.1 DN“腎絡痹阻”中醫(yī)病機研究腎絡是經(jīng)脈循行布散于腎臟區(qū)域的絡脈,與現(xiàn)代解剖學中的腎小球毛細血管結(jié)構(gòu)相似,具有輸布血液、津血互換、營養(yǎng)代謝的功能。腎中絡脈是精氣灌注的通道,糖尿病并發(fā)癥主要涉及血管和神經(jīng)?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》明確指出:“病在血,調(diào)之絡”。提示血分有病,就會存在絡病,治療當從調(diào)絡入手。清代醫(yī)家葉天士提出“久病入絡”的學術(shù)思想,《臨證指南醫(yī)案·積聚門》記載:“是初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡……氣鈍血滯,日漸瘀痹,而延瘕”[20]。吳以嶺院士基于絡脈空間結(jié)構(gòu)和氣血運行特點,提出絡脈為病具有易入難出、易滯易瘀、絡息成積的特點[21]。糖尿病腎病是在糖尿病的基礎之上發(fā)展而來,長期高血糖狀態(tài),血中陰陽失衡,陽盛化熱,形成腎絡血熱。血熱迫血妄行,離經(jīng)之血郁滯絡脈;熱盛灼津為痰,痰熱瘀血互結(jié)于腎絡,致絡脈痹阻,功能失司。除久病入絡理論外,導師柳紅芳教授認為,新病亦可入絡[22]。在臨床實踐中我們觀察發(fā)現(xiàn),糖尿病患者如果血糖控制較差,在未發(fā)生腎臟并發(fā)癥時也會出現(xiàn)視物模糊、尿微量白蛋白短暫升高、肢體麻木等絡脈病變癥狀,表明高血糖可以直接損傷絡脈。絡脈受損,后天之精無法灌注補充,機體失養(yǎng),臟腑生理功能失職,影響腎的固攝藏精功能,蛋白等精微物質(zhì)從尿液漏出,加重腎精虧損并漸至腎氣、腎陰、腎陽無從化生,腎的生理功能逐漸下降,痰、熱、瘀血等病理產(chǎn)物膠結(jié)于腎絡,腎絡痹阻,病理上可見“微型癥瘕”。

2.2 DN“腎絡痹阻”中醫(yī)病機的現(xiàn)代生物學基礎

2.2.1 DN腎絡熱郁與炎癥損傷現(xiàn)代研究普遍認為,炎癥可歸屬于中醫(yī)熱證的范疇。炎癥反應參與DN的發(fā)生發(fā)展,在高糖環(huán)境下,腎固有細胞炎癥介質(zhì)過表達,通過多條信號通路誘導腎小球基底膜增厚、細胞外基質(zhì)沉積、系膜增生、腎小球硬化和腎小管損傷[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子超敏C反應蛋白(high sensitivity-C reactive protein,HS-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-Alpha,TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平隨著DN病情進展呈上升趨勢,并且DN內(nèi)熱證與炎癥因子HS-CRP、TNF-α的表達存在相關(guān)性,這種相關(guān)性在DN中晚期表現(xiàn)更加明顯[24]。王耀獻教授提倡從熱論治DN,自擬清熱消癥方(牛蒡子、黃蜀葵花、水蛭等)可以降低DN患者炎癥因子水平,減少蛋白尿,延緩腎功能進展[25]。

2.2.2 DN腎絡痰阻與糖脂代謝異常DN患者存在糖脂代謝紊亂。DN糖代謝異常,晚期糖基化終末產(chǎn)物生成增多,通過激活炎癥因子、核因子、血管內(nèi)皮因子,導致腎小球足細胞丟失、腎小球系膜外基質(zhì)擴張和進行性腎小球硬化[26]。DN早期表現(xiàn)為胰島素抵抗,脂質(zhì)代謝紊亂,異常沉積于腎小球和腎間質(zhì)的脂類物質(zhì)可加速腎小球硬化及基底膜增厚[27]。有研究認為,中醫(yī)“痰”的成分主要包括異常的糖類物質(zhì)和糖復合物,異常沉積的脂蛋白等脂類物質(zhì)等[28]。而“痰”與腎小球硬化關(guān)系密切,既是腎小球硬化的產(chǎn)物,也是腎小球硬化的物質(zhì)基礎[29]。

2.2.3 DN腎絡瘀痹與內(nèi)皮細胞損傷血管內(nèi)皮細胞功能障礙與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系密切。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是內(nèi)皮細胞重要的存活因子,具有促進內(nèi)皮細胞增殖、促進血管生成、提高血管壁通透性、改變細胞外基質(zhì)、舒張和維持血管等多種生物學功能[30]。有研究發(fā)現(xiàn),高糖環(huán)境下腎組織VEGF過表達影響內(nèi)皮細胞功能,促進血中蛋白物質(zhì)外滲,使血管外基質(zhì)生成增加,進而引起腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化,中藥化瘀通絡方(丹參、川芎、水蛭、全蝎、地龍)可以抑制腎組織VEGF的過表達,減輕DN大鼠腎臟病理損傷,延緩腎功能進展[31-32]。

2.2.4 DN腎絡痹阻與病理改變DN早期熱邪充斥腎絡,腎絡經(jīng)氣漲滿,迫血妄行,從而出現(xiàn)“腎氣從陽則開,陽大盛則關(guān)門大開”之病理現(xiàn)象。現(xiàn)代醫(yī)學證實,DN初期腎小球處于高濾過、高灌注狀態(tài),病理可見腎小球體積增大。DN中晚期熱、瘀、痰濁等邪實痹阻腎絡,腎絡受損,功用失司,臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血肌酐升高,腎小球濾過率下降,病理上可見腎小球基底膜增厚及系膜基質(zhì)增多,腎小球結(jié)段性硬化或彌漫性硬化,腎小管萎縮,間質(zhì)纖維化等改變。綜上所述,高糖環(huán)境下,炎性因子的釋放增多(熱),糖脂代謝紊亂(痰),血管內(nèi)皮細胞損傷(瘀),均可導致腎小球基底膜產(chǎn)生增多和降解減少以及腎小管纖維化,加速腎小球的硬化(腎絡痹阻)。

3 小結(jié)

隨著現(xiàn)代疾病發(fā)病機制的深入研究,中醫(yī)病因病機的生物學內(nèi)涵也將得以明確。本文基于現(xiàn)代生物學研究基礎,闡述了糖尿病腎病“精損絡痹”病機理論的科學內(nèi)涵,不僅為豐富DN理論提供客觀依據(jù),同時為臨床中醫(yī)藥治療DN提供方向。