齊凱凱 王鐵延 何雨倩 羅 森 敖康健 陳 悅

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院感染科 (湖北 十堰,442000)

先天性肝纖維化(CHF)是一種多發(fā)生于兒童的常染色體隱性遺傳性疾病,是一種罕見(jiàn)的、與膽管板畸形相關(guān)的肝內(nèi)膽管遺傳發(fā)育障礙疾病[1,2]。本病的發(fā)病率極低,有文獻(xiàn)報(bào)道約為1/10 000至1/20 000[3],而在成年人中更為少見(jiàn),因其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,診斷方法主要依靠病理活組織檢查,故對(duì)于臨床診斷CHF尤為困難。本文報(bào)道十堰市太和醫(yī)院感染科收治的3例成人先天性肝纖維化患者。

1 病例資料

病例1:患者,男,54 歲。2020年5月12日,因“腹脹20余天”入住我院,患者20余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹,與進(jìn)食及活動(dòng)無(wú)關(guān),伴納差,無(wú)其余異常表現(xiàn)。病后曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,行腹部CT示:肝硬化,脾大,肝腹水,側(cè)枝循環(huán)形成:針對(duì)肝硬化來(lái)我院就診,門(mén)診以“肝硬化失代償期 腹腔積液”收住院。既往史:20余年前曾患梗阻性黃疸;否認(rèn)其他特殊病史。體檢:一般情況尚可,慢性肝病面容,皮膚鞏膜輕度黃染,雙下肢輕度水腫,余未見(jiàn)明顯異常。輔助檢查:血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、胃蛋白酶原等大致正常;肝功能:ALB 33.6 g/L,TBil 71.4 μmol/L,DBil 19.5 μmol/L,IBil 51.9 μmol/L,余未見(jiàn)異常;自身免疫性肝病抗體譜提示:抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP) 25.86 RU/mL 升高,余未見(jiàn)明顯異常;消化道腫瘤標(biāo)志物、大便常規(guī)含隱血、血清銅藍(lán)蛋白(CER)正常;乙肝核心抗體陽(yáng)性,甲肝、丙肝、戊肝均陰性均未見(jiàn)異常;胃鏡示:食管靜脈顯露,胃底靜脈曲張,慢性淺表性胃炎伴糜爛(Ⅱ級(jí));腹部CT增強(qiáng)示:肝硬化,脾大,側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放。肝臟穿刺活組織(圖1①)提示肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞壞死及變性不明顯,匯管區(qū)明顯擴(kuò)大,可見(jiàn)大量纖維組織增生,包繞肝實(shí)質(zhì),形成類(lèi)似假小葉結(jié)構(gòu),大量小膽管增生,膽管發(fā)育不良,部分囊性擴(kuò)張,可見(jiàn)少量膽栓,散在少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),考慮先天性肝纖維化。免疫組化結(jié)果:HBcAg(-),HBsAg(-),CK7(匯管區(qū)大量增生的小膽管+);Masson及網(wǎng)狀纖維染色:匯管區(qū)明顯擴(kuò)大,大量纖維組織增生。Hp(-)。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)與肝穿刺組織檢查結(jié)果,診斷為先天性肝纖維化。

圖1 Masson染色,肝臟穿刺活組織檢查 (40×)

病例2:患者,女,37歲。2021年11月17日,因“發(fā)現(xiàn)肝硬化4年余,TIPS術(shù)后3年余”入住我院,患者于2017年在我院住院時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾大、門(mén)脈高壓,完善體液免疫、病毒性肝炎、自身免疫性肝病抗體譜、銅藍(lán)蛋白后,均未見(jiàn)異常,診斷為不明原因肝硬化,給予護(hù)肝、降門(mén)脈壓等對(duì)癥治療。于2018-07-02因“肝硬化失代償期伴胃底食管靜脈曲張破裂出血”在局麻下行經(jīng)皮頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù),術(shù)后予以止血、抗感染、利尿、輸血等治療,患者好轉(zhuǎn)后出院?，F(xiàn)患者為求進(jìn)一步診治來(lái)我院就診,門(mén)診以“肝硬化、脾大、門(mén)靜脈高壓”收治住院。既往史:膽囊結(jié)石7年余,否認(rèn)其他特殊病史。體格檢查:重度貧血貌,肝肋下未及,脾左肋下4 cm,余未見(jiàn)異常。輔助檢查:腹部增強(qiáng)CT:①肝臟TIPS術(shù)后改變;肝硬化、巨脾,門(mén)脈高壓癥。②食管-胃底靜脈曲張出血術(shù)后改變。③肝臟、脾臟小病灶(囊腫?);膽囊結(jié)石。④腹腔少量積液。血常規(guī):WBC 1.64 G/L,RBC 3.51 T/L,Hb 108 g/L,PLT 28 G/L;肝功能:TBil 23.04 μmol/L,總膽汁酸36.35 μmol/L,余未見(jiàn)異常;凝血功能:PTA 51.4%,PT 16.9 s,INR 1.57,APTT 46.2 s;甲胎蛋白未見(jiàn)明顯異常。異常凝血酶原水平為12.91 ng/ml,高爾基體蛋白水平為 145 ng/ml;診斷明確,排除手術(shù)禁忌后于2021-11-25在全麻下行3D腹腔鏡全脾切除術(shù)+肝病損切除術(shù)+腹腔鏡下腹腔粘連松解術(shù),術(shù)后病檢提示:(脾臟)慢性纖維淤血性脾腫大;(肝組織)肝臟非腫瘤性病變。肝活檢組織(圖1②):肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂,呈“地圖樣”,門(mén)管區(qū)擴(kuò)大,見(jiàn)廣泛纖維化,纖維間隔內(nèi)散在少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),見(jiàn)大量增生的小膽管,部分小膽管擴(kuò)張,小膽管內(nèi)見(jiàn)膽汁淤積并膽栓形成,網(wǎng)狀纖維染色纖維間隔內(nèi)無(wú)網(wǎng)狀支架塌陷。病理診斷:先天性肝纖維化。免疫組化結(jié)果:CK7(小膽管+),cd38(-),HBcAg(-),HBsAg(-);特殊染色:Masson(+),消化后PAS(-),網(wǎng)狀纖維染色(-),亞鐵氰化鉀(-)。結(jié)合患者病史與實(shí)驗(yàn)室檢查后,考慮先天性肝纖維化。

病例3:患者,男,42歲。2022年9月20日,因“發(fā)現(xiàn)肝硬化1年余,肝區(qū)隱痛1周”入住我院,1年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化,后反復(fù)因“肝硬化”于外院住院,病程中無(wú)異常癥狀,外院檢查病毒性肝炎、自身免疫性肝病抗體譜、銅藍(lán)蛋白均無(wú)明顯異常,肝硬化病因不明確,近1周出現(xiàn)肝區(qū)隱痛,為陣發(fā)性,放射至右肩部,訴尿黃,無(wú)其他不適,病后于濟(jì)南中醫(yī)肝病醫(yī)院就診,予護(hù)肝降酶、退黃治療,病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn),為求進(jìn)一步診治來(lái)我院,門(mén)診以“肝硬化”收入院。既往史:2018年至2019年期間自行口服三七粉;體格檢查未見(jiàn)明顯異常;肝臟彩超:①肝硬化,門(mén)脈高壓;②肝囊腫,重度脂肪肝;③膽囊壁毛糙;④脾腫大;⑤少量腹水;肝硬度:34.3 kPa;ANA未見(jiàn)明顯異常;肝功能:ALT 40.8 U/L,AST 48.9 U/L,γ-GT 34 U/L,ALP 146.9 U/L,ALB 35.25 g/L,TBil 33.03 μmol/L,25.88 μmol/L,DBil 7.15 μmol/L,凝血功能未見(jiàn)異常,腹部大血管彩超提示三支肝靜脈明顯變細(xì)、血流尚可;下腔靜脈未見(jiàn)明顯異常;胃底食管靜脈擴(kuò)張;臍靜脈開(kāi)放;腹腔靜脈CTV:①門(mén)靜脈高壓。②脾腎分流。2022-09-26行肝穿刺活檢,肝穿刺組織病理報(bào)告(圖1③):肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂,門(mén)管區(qū)擴(kuò)大,廣泛纖維化,粗而寬大的纖維組織分隔肝組織呈假小葉結(jié)構(gòu),纖維組織內(nèi)見(jiàn)小膽管增生,管腔大小不一,部分呈小囊樣擴(kuò)張,小膽管內(nèi)膽汁淤積并膽栓形成,網(wǎng)狀纖維染色纖維間隔內(nèi)無(wú)網(wǎng)狀支架塌陷,Masson染色示纖維間隔內(nèi)膠原纖維增生。免疫組化結(jié)果:CK7(小膽管+),HBcAg(-),HBsAg(-),MUM1(-);特殊染色:Masson(+),網(wǎng)狀纖維染色(-),消化后PAS(+),亞鐵氰化鉀(+);結(jié)合臨床表現(xiàn)及肝穿刺檢查結(jié)果,診斷為先天性肝纖維化。

2 討論

先天性肝纖維化是一種罕見(jiàn)的肝纖維化多囊性疾病,以常染色體隱性遺傳為主[3]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是多囊腎/多囊肝病變1基因(PKHD1)突變?cè)斐傻倪z傳相關(guān)性膽管病變[4]。該基因位于人染色體6p21位點(diǎn)上,PKHD1基因的突變會(huì)直接影響蛋白fibrocystin/polyductin (FPC)的合成,FPC蛋白表達(dá)于再生細(xì)胞的初級(jí)纖毛,主要分布于腎集合管和袢升粗段以及膽管上皮細(xì)胞,缺乏FPC蛋白可導(dǎo)致腎集合管異常囊性擴(kuò)張和膽管板畸形[5]。FPC蛋白的缺失讓未完全成熟的膽管持續(xù)進(jìn)行非特異性炎癥壞死向修復(fù)的轉(zhuǎn)換過(guò)程,從而形成畸形的膽管,此過(guò)程中產(chǎn)生大量的膠原纖維沉積于門(mén)靜脈周?chē)?致使門(mén)靜脈及其分支受壓。伴隨著漸進(jìn)性門(mén)脈纖維化形成節(jié)段性擴(kuò)張、膽管畸形所致的膽汁淤積不斷進(jìn)展直至出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀。PKHD1基因不僅是目前所知人類(lèi)常染色體隱性遺傳多囊腎病(ARPKD)的主要致病因素[6],同時(shí)也是Carolis病[7]的致病基因;CHF、ARPKD與Carolis病均屬于纖維多囊性疾病[8],在CHF的發(fā)病過(guò)程中,常常伴隨上訴兩種疾病的同時(shí)發(fā)生,其中最常合并的是ARPKD,由于這三種纖維多囊性疾病不僅在臨床表現(xiàn)高度相似而且在病理形態(tài)相互重疊,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為他們是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式。

CHF是由Kerr等[9]首次命名的一種常染色體隱形遺傳疾病。該疾病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性表現(xiàn),主要表現(xiàn)以門(mén)靜脈高壓、肝纖維化與復(fù)發(fā)性膽管炎為主,常伴有腎臟囊性疾病[10]。CHF常見(jiàn)于嬰幼兒與15歲以下的青少年,成年人發(fā)病較為少見(jiàn),發(fā)病無(wú)性別差異,可有較為明顯的家族史。按照其臨床表現(xiàn)的不同,一般分為四種類(lèi)型:門(mén)靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型。有文獻(xiàn)報(bào)道,我國(guó)以門(mén)靜脈高壓型最為多見(jiàn),以上消化道出血、門(mén)靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張為主要臨床表現(xiàn)的門(mén)靜脈高壓型占44.4%,以間斷性發(fā)熱、膽汁淤積、腹痛腹脹為主要臨床表現(xiàn)的膽管炎型占30.6%,混合型型占8.3%[11]。CHF患者普遍肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞未受到實(shí)質(zhì)性破壞,肝細(xì)胞損傷較小,肝內(nèi)膽汁淤積情況尚未出現(xiàn),故在實(shí)驗(yàn)室檢查中,患者的肝功能情況與其門(mén)靜脈高壓程度并不一致。

CHF患者常以不明原因肝硬化、門(mén)靜脈高壓為首發(fā)癥狀入院,CHF患者無(wú)特異性癥狀,即便影像學(xué)與實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)其診斷提供了較為準(zhǔn)確的證據(jù),但在臨床診斷方面仍較為困難,需要進(jìn)行病理活組織檢查才能進(jìn)一步確診CHF。CHF病理表現(xiàn)一般為:肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞壞死及變性不明顯,肝組織內(nèi)匯管區(qū)明顯擴(kuò)大,可見(jiàn)大量纖維組織彌漫性增生,包繞肝實(shí)質(zhì),形成類(lèi)似假小葉結(jié)構(gòu),但肝中央靜脈不受影響,仍處于肝小葉中央?yún)^(qū),大量小膽管增生,膽管發(fā)育畸形,部分囊性擴(kuò)張,網(wǎng)狀纖維染色纖維間隔內(nèi)無(wú)網(wǎng)狀支架塌陷。本文3例患者肝組織內(nèi)均有大量的致密膠原纖維分布,膽管板畸形明顯,有形態(tài)各異的未成熟膽管散在分布,這是CHF特異的病理學(xué)改變,具有重要的診斷價(jià)值[12]。

回顧本文3例患者病史,本組3例患者均為成年人起病且均有肝硬化、脾大、門(mén)靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張等臨床表現(xiàn),符合CHF中門(mén)靜脈高壓型。針對(duì)本文3例患者肝硬化,現(xiàn)分析如下:病例1患者以腹脹為主要癥狀入院,TBil輕度升高,ALT、AST正常表明肝細(xì)胞未見(jiàn)明顯炎癥壞死,腹部CT有明顯門(mén)靜脈高壓表現(xiàn):腹腔積液,脾大,側(cè)枝循環(huán)形成;胃鏡提示食管胃底靜脈曲張顯露,有明顯的肝功能情況與其門(mén)靜脈高壓程度不平行的表現(xiàn),完善病毒性肝炎標(biāo)志物、自身免疫性肝病抗體譜、免疫球蛋白等相關(guān)檢查后,提示乙肝核心抗體陽(yáng)性,進(jìn)一步完善乙肝DNA測(cè)定為陰性,其抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)升高,需要排除自身免疫性肝炎可能,但結(jié)合肝臟穿刺活檢結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)免疫性肝病相關(guān)特征而表現(xiàn)為先天性肝纖維化相關(guān)特征,最終診斷考慮為CHF。病例2患者確診肝硬化4年,并有上消化道出血史,血清膽紅素輕度升高,余未見(jiàn)異常,腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果提示有明顯的門(mén)靜脈高壓表現(xiàn),結(jié)合外院檢查結(jié)果與肝臟穿刺活檢結(jié)果,最終考慮診斷為CHF。病例3患者,雖然腹部大血管彩超、腹腔靜脈CTV均提示門(mén)靜脈高壓與食管胃底靜脈曲張的存在,但臨床癥狀輕微,肝功能輕度異常,排除肝炎病毒感染及其他引起肝硬化因素,最終結(jié)合肝臟穿刺活檢結(jié)果,考慮診斷為CHF。

在CHF的治療中,尚無(wú)特效治療藥物,肝移植是目前唯一的根治性治療方法[13]。臨床上主要處理門(mén)靜脈高壓帶來(lái)的一系列并發(fā)癥,緩解疾病的進(jìn)展是目前的重點(diǎn),對(duì)于CHF患者來(lái)說(shuō),門(mén)脈高壓引發(fā)的食管胃底靜脈曲張破裂出血往往是死亡的首要因素,有研究表明,在早期診斷和干預(yù)下,患者預(yù)后往往優(yōu)于其他因素導(dǎo)致的門(mén)靜脈高壓上消化道靜脈曲張破裂出血[2]。

綜上所述,CHF是由PKHD1基因突變引發(fā)的一種常染色體隱形遺傳疾病,無(wú)特異性臨床表現(xiàn),臨床上易漏診、誤診。其診斷主要靠病理活組織檢查,尚無(wú)特效治療藥物,肝移植是目前唯一的根治性治療方案。該病臨床上較為罕見(jiàn),早期診斷與干預(yù)尤為重要,臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CHF的重視,以進(jìn)行早期診治并改善其預(yù)后。