孫惠君 黃劍磊 陳書強(qiáng) 海溧 魯雪燕 佟亞菲 楊芳 王曉紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心,陜西 西安 710038)

卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是輔助生殖過程中常見的嚴(yán)重醫(yī)源性并發(fā)癥,以血管內(nèi)皮功能障礙和毛細(xì)血管通透性增加為其重要的病理特征,使得第三體腔積液,嚴(yán)重時可危及患者生命[1]。研究表明多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)患者OHSS的風(fēng)險顯著增加[2]。隨著胚胎冷凍技術(shù)的不斷成熟,為了避免PCOS患者發(fā)生OHSS,取消新鮮胚胎移植,而行全胚冷凍在臨床上日益廣泛。但目前全胚冷凍方案一直缺少高質(zhì)量的循證證據(jù)和臨床結(jié)局觀察,臨床上存在很大爭議[3],所以控制周期取消率為臨床質(zhì)控指標(biāo)之一。近年來有研究表明,BMI是OHSS的高危因素[4],但目前并無詳細(xì)報道BMI與周期取消率之間有無獨立關(guān)聯(lián)。為了探明BMI與周期取消之間的關(guān)系,本研究回歸性分析了PCOS患者IVF/ICSI周期中,不同促排方式下,女性BMI對周期取消的獨立影響,以期對PCOS患者選擇促排卵方案時有一定的參考價值,優(yōu)化治療方案,降低周期取消率,預(yù)防OHSS。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016—2018年于本中心行IVF或ICSI助孕的719例患者的臨床資料,共719個治療周期。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)PCOS診斷參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。納入標(biāo)準(zhǔn):診斷為PCOS,且我中心行第一周期超促排卵治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者既往手術(shù)史切除一側(cè)卵巢。②患者同時合并子宮異常:如子宮內(nèi)膜息肉患者,取卵后需手術(shù)切除息肉,需行全胚冷凍。③染色體核型異常者。④合并其他代謝及內(nèi)分泌疾病患者,如糖尿病、高泌乳素血癥等。共納入719周期,按照BMI值(亞洲標(biāo)準(zhǔn))分為4組:根據(jù)BMI值(亞洲標(biāo)準(zhǔn))分為四組:低體重組(BMI<18.5 kg/m2)83個周期,正常體重組(18.5≤BMI<24 kg/m2)365個周期,超重組(24≤BMI<28 kg/m2)136個周期,肥胖組(BMI≥28 kg/m2)105個周期(因本研究屬回顧性隊列研究,個別變量有部分缺失值,統(tǒng)計總樣本量時不完全一致)。同時考慮到治療方案不同,造成移植取消率的不同,將4組對象又分為長方案亞組以及拮抗劑方案亞組,比較各組間移植取消率的差異以及BMI對移植取消的獨立作用。

1.2 研究方法

1.2.1 PCOS患者行IVF或ICSI前預(yù)處理 首先對患者進(jìn)行病史資料采集,包括基本信息(如姓名、年齡、不孕年限等)、既往信息、體格檢查等。其次收集患者不孕癥相關(guān)資料:患者于月經(jīng)2～5天行基礎(chǔ)性激素檢查,包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)和泌乳素(PRL)。B超檢查雙側(cè)卵巢大小及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)。最后,稀發(fā)排卵的PCOS患者擬行IVF或ICSI助孕前口服避孕藥使其恢復(fù)正常月經(jīng),合并糖耐量異常的患者給與二甲雙胍(格華止,中美上海施貴寶有限公司)治療,口服,1片/天,1～2個月復(fù)查糖耐量,正常后行輔助助孕。

1.2.2 GnRH-a長方案(以下簡稱短效長方案)或GnRH-A拮抗劑方案(以下簡稱拮抗劑方案)促排卵 參照我中心IVF或ICSI常規(guī)控制性超促排卵治療方案。短效長方案于第一月經(jīng)周期的月經(jīng)黃體中期,開始使用GnRH-a(注射用醋酸曲普瑞林 達(dá)菲林,博福益 普生,法國),每日皮下注射0.05～0.1 mg,連續(xù)10～14天,當(dāng)將降調(diào)節(jié)至少超過7天后,于患者月經(jīng)來潮第2～4天檢測血清激素水平,當(dāng)血清LH<5 miu/mL、E2<50 pg/mL、雙側(cè)竇卵泡直徑≤5 mm、子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm時,達(dá)到垂體脫敏狀態(tài),開始加用重組人促卵泡激素(果納芬,雪蘭諾,瑞士),起始用藥劑量根據(jù)患者年齡,BMI,AMH水平,雙側(cè)基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)以及基礎(chǔ)FSH水平?jīng)Q定。GnRH-A拮抗劑方案從月經(jīng)的第2～4天開始,使用重組人促卵泡激素,促排卵4～5天后,開始加用GnRH-A(醋酸西曲瑞克,思則凱,百特, 荷蘭),劑量為0.25 mg。在以上的兩種方案中,均需要在過程中密切的監(jiān)測卵泡的生長情況以及激素水平,根據(jù)卵巢的反應(yīng)調(diào)整用藥,當(dāng)至2～3個主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到18 mm,平均成熟卵泡E2水平200～300 pg/ml時,皮下注射5000～10000 IU HCG(注射用人絨毛促性腺激素,珠海麗珠)進(jìn)行扳機(jī),扳機(jī)后34～36 h后超聲引導(dǎo)下取卵。

1.2.3 因預(yù)防OHSS取消新鮮胚胎移植的標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)防OHSS符合下列情況之一者:根據(jù)本中心的SOP,取卵后雙側(cè)卵巢/單側(cè)卵巢大小≥8 cm,獲卵≥20枚,或已出現(xiàn)腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等OHSS表現(xiàn)。OHSS的診斷依據(jù)參考文獻(xiàn)[6]中的分類標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 4組PCOS患者基線資料比較 納入研究的PCOS患者總共719個周期,根據(jù)BMI值(亞洲標(biāo)準(zhǔn))分為四組:低體重組(BMI<18.5 kg/m2)83個周期,正常體重組(18.5≤BMI<24 kg/m2)365個周期,超重組(24≤BMI<28 kg/m2)136個周期,肥胖組(BMI≥28 kg/m2)105個周期。其中,4組不孕年齡、AMH、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、基礎(chǔ)P、基礎(chǔ)PRL、獲卵數(shù)均無顯著性差異(P>0.05);而與低體重組相比,超重組和肥胖組HCG日E2偏低,新鮮胚胎移植取消率偏低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 研究人群描述

2.2 移植取消影響因素的單因素分析 本研究進(jìn)行了影響因素的單因素分析,除了暴露變量BMI是人為分組外,Empowerstats統(tǒng)計軟件會自動將其他連續(xù)型變量三等分,使之成為分類變量,并同時按照連續(xù)型變量和分類變量進(jìn)行雙重分析,以明確移植取消的影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),女方BMI、AMH、獲卵數(shù)及HCG日E2均對移植取消有顯著影響。女方BMI越低,移植取消可能性越高,AMH越高,獲卵數(shù)越多,HCG日E2越高則移植取消的可能性越高,見表2。

表2 周期取消影響因素的單因素分析

2.3 女性BMI和移植取消的多元回歸分析 多元回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),調(diào)整混雜因素以及交互因素后,隨著BMI增加,移植取消的可能性隨之減低。和低體重組相比,正常體重組和超重組移植取消可能性明顯降低;肥胖組和低體重組相比發(fā)現(xiàn),肥胖組移植取消可能性亦明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。為了去除不同促排方式對結(jié)果造成的交互作用,進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn),在長方案治療組中,超重組和肥胖組移植取消可能性明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而與低體重組相比,正常體重組移植取消可能性呈下降趨勢。在拮抗劑方案治療組,和低體重組相比,超重組和肥胖組移植取消可能性呈下降趨勢,見表4。

表3 PCOS患者BMI與周期取消的多元回歸分析

表4 PCOS患者不同治療方案下女性BMI與周期取消的多元回歸分析

3 討論

OHSS是COH的一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥。PCOS患者由于卵巢對促性腺激素刺激的高反應(yīng)性,OHSS的風(fēng)險增加[7-8]。在PCOS患者中,預(yù)防OHSS是周期取消的主要原因[9]。既往研究表明,OHSS對卵母細(xì)胞質(zhì)量、胚胎質(zhì)量和臨床妊娠結(jié)局有不良影響[10-11],因此既要降低周期取消率,又要預(yù)防OHSS的發(fā)生是每個生殖醫(yī)生的追求。研究表明,多囊卵巢綜合征,卵巢過度刺激綜合征史、低BMI、竇卵泡計數(shù)及高AMH等均是OHSS的高危因素[12-13]。

本研究通過多元回歸分析女性BMI對取消新鮮胚胎移植的獨立影響,發(fā)現(xiàn)BMI越低,移植取消的可能性越高。肥胖組和低體重組相比發(fā)現(xiàn),肥胖組移植取消可能性降低2.61倍。而去除了不同促排方式對結(jié)果造成的交互作用,進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn),在長方案治療組中,與低體重組相比,而超重組和肥胖組移植取消可能性分別降低1.86倍和1.77倍。在拮抗劑方案治療組,和低體重組相比,超重組和肥胖組移植取消可能性分別降低1.31倍和0.83倍。

本研究表明,低BMI增加周期取消可能性,這從側(cè)面提示BMI可能是OHSS的危險因素,這與之前的研究相符[4,14]。但低BMI是否為OHSS的高危因素目前仍有爭議,一項262個IVF周期的隊列研究表明,低BMI并非OHSS的高危因素[15]。COH的初始Gn劑量是根據(jù)患者的個人特征確定的,其中包括BMI。一項前瞻性觀察隊列研究顯示,BMI影響Gn用量,BMI越高,Gn用量越多[16]。此前已有研究表明,應(yīng)用HCG扳機(jī)后,血清HCG水平與患者BMI呈顯著負(fù)相關(guān)[17]。這些發(fā)現(xiàn)表明,患者的BMI可能是體內(nèi)HCG清除的主要決定因素,并可能有助于優(yōu)化觸發(fā)最終卵母細(xì)胞成熟的HCG劑量[15]。這也解釋了為什么BMI越低,OHSS的發(fā)生可能性越高,則相應(yīng)的周期取消率就增高。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),與長方案治療組相比,拮抗劑方案組低BMI并不明顯增加周期取消的風(fēng)險。既往研究表明,GnRH拮抗劑方案在促排卵過程中可以有效抑制LH峰,并能提高獲卵數(shù)[18]。Inany等[19]研究顯示在卵巢高反應(yīng)人群中,拮抗劑方案相比長方案,可使因預(yù)防OHSS的周期取消率降低僅53%(95%CI:36～78),且OHSS的發(fā)生率降低10%。Kolibianakis等[20]一篇薈萃分析表明,拮抗劑方案可顯著預(yù)防OHSS發(fā)生,減少Gn用量以及Gn使用天數(shù)。但拮抗劑方案的使用目前仍存爭議[21],多種研究表拮抗劑方案使調(diào)解子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)基因(如:HOXA10、GNAS以及整合素整合素 3等)下調(diào)[22],同時HCG日P/E2值降低[23-24],而這些因素都導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降,從而影響妊娠結(jié)局。所以,對于高反應(yīng)人群,如何優(yōu)化促排卵方案,取得最佳臨床效果一直是臨床醫(yī)生面臨的難題,本研究結(jié)果則說明PCOS患者制定促排卵方案時,除了需要考慮年齡、卵巢儲備功能等,BMI也是需要納入考慮的因素。

另外,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與低BMI組和正常BMI組相比,超重組和肥胖組HCG日E2較低。研究表明,HCG日E2水平是OHSS的有力預(yù)測因子[14-25]。Tarlatzi等[26]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng) hCG日E2值超過8077.67 pmol/L時,發(fā)生嚴(yán)重OHSS的可能敏感性為85.0%,特異性為71.8%。Griesinger等[27]研究也表明,hCG日E2水平是預(yù)測多囊卵巢綜合征患者嚴(yán)重OHSS的有效指標(biāo),敏感性和特異性分別為62.3%和63.6%。Ashrafi等[28]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)hCG日E2大于7505.2 pmol/L時,中/重度OHSS的預(yù)測敏感性為96.5%,特異性為83.7%。既往研究結(jié)果說明,可能是低BMI組促排后HCG日E2水平較高,從而OHSS的風(fēng)險增加,因此周期取消增加。

本研究尚存在不足之處:①本研究屬回顧性研究,個別變量有部分缺失值,統(tǒng)計總樣本量時不完全一致。②本研究采集數(shù)據(jù)時未收集取卵后兩天血清E2的值。盡管如此,本研究依然有臨床指導(dǎo)意義。由上述結(jié)果可知,在PCOS人群中,BMI越低的患者周期取消可能性越大,這種情況在長方案組中更明顯,而在拮抗劑方案組中并不明顯。因此,PCOS患者制定促排卵方案時,除了需要考慮年齡、卵巢儲備功能等,BMI也是需要納入考慮的。

4 結(jié)論

本研究通過分析PCOS患者BMI對周期取消的影響,對指導(dǎo)臨床工作具有重要價值,便于設(shè)計更合理的個體化治療方案,可有效預(yù)防預(yù)防OHSS,降低鮮胚移植取消率,從而獲得最優(yōu)的臨床結(jié)局。