晏博，賈洪濤，羅茂華，周浴，楊華

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市人民醫(yī)院 泌尿外科，湖北 十堰 442000 ）

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高居世界第10 位（其中男性第6 位，女性第17 位）。根據(jù)2018 年流行病學(xué)報告，我國膀胱癌新發(fā)病例約7.81 萬例（其中男性約6.06 萬例，女性約1.75 萬例）。目前，膀胱癌仍是我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率最高的疾病。從病理學(xué)上講，膀胱癌分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）和非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC）。NMIBC 占膀胱癌的75%～85%，NMIBC 患者中有20%～25%預(yù)后不良，可進(jìn)一步發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌［1-3］。目前，臨床實踐中存在的主要問題是對NMIBC 的風(fēng)險認(rèn)識不足，原位癌診斷率低，特殊組織類型NMIBC 治療不規(guī)范，高危NMIBC 治療不充分，膀胱灌注治療不規(guī)律等。NMIBC 的手術(shù)方法種類多樣，包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor,TURBT）、光動力療法、經(jīng)尿道激光手術(shù)、膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)［4］。本研究在前瞻性病例對照研究的基礎(chǔ)上，探討經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)和經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)治療NMIBC 的療效，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入2018 年1 月至2019 年11 月于十堰市人民醫(yī)院泌尿外科診治的NMIBC 患者95 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②經(jīng)病理或組織學(xué)證實的原發(fā)NMIBC（Ta、Tis、T1）；③美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG-PS）評分0～2 分；④影像學(xué)檢查顯示膀胱癌不累及膀胱肌層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤受試者同意接受經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)或經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)，并根據(jù)術(shù)后常規(guī)灌注治療進(jìn)行隨訪；⑥主要臟器（心、肝、肺、腎）功能基本正常；⑦膀胱容量≥200 mL；⑧患者簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷為肌層浸潤性尿路上皮癌（T2期或以上）；②患者有膀胱攣縮史或膀胱功能容量＜200 mL；③患者有嚴(yán)重的尿道狹窄，不能完成膀胱鏡檢查；④盆腔CT掃描或全身體格檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移；⑤合并其他泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（上尿路癌等）或其他器官腫瘤；⑥患者有遺傳性或獲得性凝血障礙，或正在使用抗凝藥物；⑦臟器功能嚴(yán)重障礙，如肌酐、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素高于正常上限1.5 倍；⑧骨髓造血功能下降：白細(xì)胞＜3.0×109/L。血紅蛋白＜80 g/L，中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L，血小板＜75×109/L，或患有其他血液?。虎峄颊哂幸阎拿庖呷毕?、獲得性或先天性免疫缺陷，或有器官移植史；⑩腫瘤中心存在侵襲或轉(zhuǎn)移；?患者有嚴(yán)重心腦血管疾病，如心肌梗死、嚴(yán)重或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈/外周動脈搭橋術(shù)、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞等，不能耐受TURBT；?患者有重度高血壓［收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥110 mmHg］或嚴(yán)重高血壓并發(fā)癥，或嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；?患者發(fā)熱超過38°C 或患有可能影響臨床試驗的重大活動性感染，如急性肺炎、活動性肺結(jié)核、嚴(yán)重尿路感染；?患者篩查前3 個月內(nèi)參加過其他臨床試驗；?患者近3 個月內(nèi)接受過化療藥物或卡介苗灌注治療；?患者在膀胱灌注治療期間發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)（膀胱刺激征等）或不可耐受；?孕婦、危重患者及其他有禁忌證的病例，如有嚴(yán)重心血管疾病、凝血功能明顯異常、非移行上皮腫瘤（如腺癌、鱗癌）、急性膀胱炎、脊柱畸形、尿道狹窄等。本研究由十堰市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并監(jiān)督實施。將納入標(biāo)準(zhǔn)的95 例NMIBC 患者分為針狀電極電切組（48 例）和鈥激光剜除組（47 例），針狀電極電切組與鈥激光剜除組的年齡、性別、身高、體重、腫瘤直徑、腫瘤大小、腫瘤部位、病理分類比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組手術(shù)組患者的基本特征

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)由十堰市人民醫(yī)院泌尿外科同一位手術(shù)經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師，在助手配合下完成?；颊咴谶B續(xù)硬膜外麻醉下取截石位進(jìn)行手術(shù)治療。針狀電極電切組用5%（V/V）甘露醇沖洗液調(diào)節(jié)電切電流輸出功率為120 W，電凝電流輸出功率為80 W，使膀胱處于充盈狀態(tài)，從腫瘤表面起，依次向深層切除腫瘤組織直至深肌層，出血時常規(guī)止血。鈥激光剜除組調(diào)節(jié)鈥激光功率約為16 Hz/1 J，經(jīng)膀胱鏡手術(shù)孔插入鈥激光纖維，將其放置在靠近腫瘤體的地方，在距腫瘤基底約1 cm 處扇形切除膀胱腫瘤。較小的腫瘤由Elick 直接吸出，較大的腫瘤則通過手術(shù)通道鉤出。兩組術(shù)后均放置一根三腔留置尿管，用生理鹽水沖洗膀胱，并進(jìn)行常規(guī)灌注治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①比較兩組圍手術(shù)期情況：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后肉眼血尿時間、膀胱沖洗時間、術(shù)后住院時間、導(dǎo)尿管留置時間；②比較兩組術(shù)后并發(fā)癥：閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率、膀胱穿孔發(fā)生率、尿道狹窄發(fā)生率；③比較手術(shù)前后相關(guān)因子的水平：肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor,TSGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）；④比較術(shù)后1 年、2 年、3 年的無病生存率和無進(jìn)展生存率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析用SPSS 26.0 軟件完成。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher 精確檢驗。所有測試均為雙側(cè)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期情況比較

鈥激光剜除組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后肉眼血尿時間、膀胱沖洗時間、術(shù)后住院時間均低于針狀電極電切組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組導(dǎo)尿管留置時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較（）

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

鈥激光剜除組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生1 例，無膀胱穿孔，尿道狹窄2 例，針狀電極電切組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生7 例，膀胱穿孔6 例，尿道狹窄3 例。兩組比較，鈥激光剜除組的閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率和膀胱穿孔發(fā)生率均低于針狀電極電切組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組尿道狹窄的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 ［n(%)］

2.3 兩組患者術(shù)后血清指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前HGF、TSGF、TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后鈥激光剜除組HGF、TSGF、TNF-α 水平均明顯低于針狀電極電切組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后血清指標(biāo)比較（）

表4 兩組患者術(shù)后血清指標(biāo)比較（）

2.4 兩組患者生存率比較

鈥激光剜除組與針狀電極電切組的無瘤生存率和無進(jìn)展生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者生存率比較 ［n(%)］

3 討論

膀胱尿路上皮癌具有高發(fā)病率、易多發(fā)、易復(fù)發(fā)、進(jìn)展快的特征，加之我國目前人口老齡化的趨勢日益顯著，膀胱尿路上皮癌已經(jīng)逐漸發(fā)展為泌尿系統(tǒng)腫瘤中對患者造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最高、心理壓力最大的疾?。?］。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)調(diào)查，其每年造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)高達(dá)數(shù)十億之多［6］。目前，NMIBC 的治療選擇包括手術(shù)治療、術(shù)后灌注化療和免疫治療。TURBT 是目前治療NMIBC 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是主要的治療方法［7-9］。TURBT 的目標(biāo)為：第一，徹底切除視野內(nèi)的所有腫瘤，達(dá)到根治性手術(shù)切除的效果；第二，切除組織，評估病理分級和分期，確定患者下一步的術(shù)后治療方案，并評估預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險。傳統(tǒng)的TURBT 已廣泛應(yīng)用于臨床，但這種方法需要分段、分層切除腫瘤。在手術(shù)過程中，腫瘤被顆?；⑶谐＿@種方法違背了傳統(tǒng)手術(shù)中的無瘤原則，可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和種植轉(zhuǎn)移，增加膀胱腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率。其次，這種手術(shù)不可避免地破壞了腫瘤層，標(biāo)本可能會錯過肌層，導(dǎo)致術(shù)后病理分期不準(zhǔn)確，從而影響后續(xù)治療。此外，某些特殊部位，例如位于膀胱后外側(cè)壁附近的腫瘤，由于閉孔神經(jīng)的盆腔段沿骨盆外側(cè)壁走行，在手術(shù)中容易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射。1966 年，激光開始應(yīng)用于泌尿外科。該技術(shù)具有安全、簡便、易操作，損傷小，療效確切等優(yōu)點，已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，鈥激光器、綠光激光器、鋱激光器相繼研制并投入臨床使用，顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。鈥激光早在20 世紀(jì)90 年代中期就已被用于治療膀胱腫瘤，后由于其良好的切割和電凝、淺組織穿透和低熱損失而得到廣泛應(yīng)用［10-11］。

TURBT 是目前治療NMIBC 的首選手術(shù)方法。它主要依靠電熱效應(yīng)來去除腫瘤，由于電切術(shù)的物理特性，這種手術(shù)方法存在一些不可避免的缺陷。相關(guān)研究顯示，在膀胱側(cè)壁腫瘤的切除術(shù)中，TURBT 回路電流易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射，強烈的閉孔神經(jīng)反射可導(dǎo)致膀胱穿孔等并發(fā)癥。如果腫瘤的位置特殊，TURBT 術(shù)后可能還會出現(xiàn)輸尿管開口狹窄、尿道狹窄、腫瘤殘留和播散性種植等風(fēng)險，同時也存在腫瘤標(biāo)本容易燒灼形成焦痂以至難以準(zhǔn)確進(jìn)行病理分期等缺點［12-14］。相比較鈥激光是一種脈沖固體激光器，可在瞬間產(chǎn)生很強的熱量，并被淺層組織有效吸收，另外其組織穿透深度僅為4 mm 左右，具有良好的汽化切割和凝固止血能力，可精確切割腫瘤組織，有效避免閉孔神經(jīng)反射和膀胱穿孔的發(fā)生［15］。此外，鈥激光在手術(shù)過程中不會產(chǎn)生電場，可以完全消除閉孔神經(jīng)反射，適用于有心臟起搏器和心律失常的患者。值得注意的是，使用針狀電極時局部組織的溫度可以高達(dá)100～300°C。相比之下，鈥激光治療NMIBC 時局部組織的溫度僅為40～75°C，對周圍組織的熱損傷相對較小。本研究中鈥激光剜除組閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生率和膀胱穿孔的發(fā)生率明顯低于針狀電極電切組（P＜0.05），進(jìn)一步證實了鈥激光剜除術(shù)在膀胱側(cè)壁腫瘤治療中的優(yōu)勢。兩組尿道狹窄發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與腫瘤部位的差異相關(guān)。

在本研究中，兩組的1 年、2 年、3 年無病生存率及無進(jìn)展生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)與經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)均可以對腫瘤進(jìn)行有效切除。鈥激光剜除組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后肉眼血尿時間、膀胱沖洗時間和術(shù)后住院時間均明顯低于針狀電極電切組（P＜0.05），該結(jié)果與姜帥等［5］、張文芝等［6］的研究結(jié)果相同，進(jìn)一步驗證了鈥激光剜除術(shù)在圍手術(shù)期的優(yōu)勢；但兩組導(dǎo)尿管留置時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與目前相關(guān)的研究結(jié)果有所差異［6］，原因可能是術(shù)者對針狀電極電切術(shù)的熟練程度高于鈥激光剜除術(shù)，進(jìn)而導(dǎo)致針狀電極組對周圍組織的損傷較小，縮短了其導(dǎo)尿管留置時間。血清HGF、TSGF 和TNF-α 的水平可以反應(yīng)腫瘤的進(jìn)展情況，有利于病情轉(zhuǎn)歸的判斷［16］，電切后，鈥激光剜除組的HGF、TSGF 和TNF-α 水平均低于針狀電極電切組（P＜0.05），該結(jié)果一定程度上反應(yīng)出鈥激光剜除組術(shù)后恢復(fù)較快。

綜上所述，經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)與鈥激光剜除術(shù)均可有效治療NMIBC，但鈥激光剜除術(shù)與傳統(tǒng)的經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)相比，具有并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、安全性好等優(yōu)點。本研究的局限性在于治療病例數(shù)少，缺乏隨機(jī)對照研究，因此仍有必要開展大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究，并進(jìn)行長期隨訪，以驗證其遠(yuǎn)期療效。