王宏靜,熊璐璐,李海燕,齊琳琳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院,北京 100038)

急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)是臨床上常見的多發(fā)于中老年人群的腦血管意外性疾病,是腦部血流供應(yīng)突然中斷導(dǎo)致局部血液循環(huán)障礙,造成腦組織出現(xiàn)缺氧缺血甚至壞死,影響肢體和認知功能障礙[1]。ACI致殘率和致死率均較高,雖然經(jīng)過及時有效的救治患者可脫離生命危險,但是也會遺留反應(yīng)遲鈍、認知能力下降等多種后遺癥,給家庭和社會帶來沉重負擔[2]。急性期的治療對于患者預(yù)后有重要臨床意義和價值,目前,臨床治療以藥物為主,包括抗血小板聚集、抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂等[3]。丹紅注射液主要成分為紅花及丹參,具有抗凝、擴血管、改善局部血液循環(huán)等多種作用,是心腦血管疾病治療中常用的中成藥[4]。硫酸氫氯吡格雷為主要用于近期心肌梗死及腦梗死的抗血小板聚集藥物,在ACI治療中發(fā)揮重要作用[5]。丁苯酞是一種腦神經(jīng)營養(yǎng)類藥物,能夠改善腦梗死患者神經(jīng)功能損傷情況,可通過清除自由基等機制促進患者功能恢復(fù)[6]。然而上述三種藥物聯(lián)合治療的效果及安全性報道較少,本研究探討三者聯(lián)合治療ACI的療效及安全性,為ACI的臨床治療開拓新思路,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年3月至2022年2月我院收治的126例ACI患者,納入標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中ACI診斷標準,且經(jīng)影像學(xué)檢查確診為ACI者;②大動脈粥樣硬化型ACI;③發(fā)病到入院時間<48 h;④患者及家屬對本研究知情同意。排除標準:①有嚴重原發(fā)病腦血管疾病、腦惡性腫瘤或合并腦出血者;②嚴重血液系統(tǒng)疾病,凝血功能障礙或有感染、手術(shù)、外傷者;③有抗凝藥物、抗血小板聚集、腦神經(jīng)營養(yǎng)類藥物治療史者;④伴有精神疾病,無法配合治療者;⑤入院后行溶栓或介入治療;⑥對本研究應(yīng)用藥物過敏或嚴重過敏體質(zhì)者。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各63例。觀察組男39例,女24例;年齡48～75歲[(61.89±6.13)歲];病灶部位基底節(jié)區(qū)33例,額頂葉22例,多發(fā)性8例;合并高血壓24例,合并糖尿病15例。對照組男42例,女21例;年齡51～75歲[(62.38±5.89)歲];病灶部位基底節(jié)區(qū)35例,額頂葉24例,多發(fā)性4例;合并高血壓22例,合并糖尿病12例。兩組基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 方法

1.2.1治療方法 兩組均給予ACI臨床標準治療,包括抗凝、抗血小板聚集、調(diào)血脂等。對照組同時給予口服硫酸氫氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20000542),75 mg/次,1次/天;丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司,國藥準字Z20026866) ,40 ml/次,與 0.9%氯化鈉注射液250 ml混合后靜脈滴注,1次/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司,國藥準字H20050299)0.2 g/次,3次/天。以上治療方案均持續(xù)2周。

1.2.2實驗室指標檢測方法 收集所有患者入院24 h(治療前)及治療2周后的空腹外周肘靜脈血,使用全自動血凝儀(德國TECO,Coatron 1800)檢測D-二聚體(DD),使用血沉儀(南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司,PUC-2068)檢測紅細胞沉降率(ESR),采用酶循環(huán)法(試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司)檢測同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.3 評定標準①臨床療效:治療2周后參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]進行評價,基本痊愈:美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分減少≥90%,病殘程度0級;顯效:NHISS評分減少46%～89%,病殘程度1～3級;有效:NHISS評分減少18%～45%;無變化:NHISS評分減少<18%;惡化:NHISS評分增加>18%。有效率=(基本治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)功能:治療前和治療2周后評估NHISS[8],總分42分,分數(shù)越高表示神經(jīng)功能越差。③日?；顒幽芰?治療前和治療2周后應(yīng)用Bathel指數(shù)(BI)[9]評估,包括大小便、梳妝、如廁等10個日常項目,總分100分,分數(shù)越高表示獨立性越好,生活活動能力越高。④用藥安全性:用藥期間監(jiān)測肝腎功能,觀察兩組治療期間轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、頭暈頭痛、腹部不適、心悸、發(fā)熱(面色潮紅)、皮疹等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法;等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較所有患者均按要求完成2周治療,觀察組臨床療效高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組實驗室指標比較治療2周后,兩組DD、ESR、Hcy水平均低于治療前,觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組DD、ESR、Hcy水平比較

2.3 兩組神經(jīng)功能及日?；顒幽芰Ρ容^治療2周后,兩組NIHSS評分均低于治療前,觀察組較對照組更低(P<0.05);兩組BI指數(shù)均高于治療前,觀察組較對照組更高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組NIHSS評分、BI指數(shù)比較

2.4 兩組用藥安全性分析兩組治療期間出現(xiàn)數(shù)例頭暈頭痛等不良反應(yīng),均為主訴且反應(yīng)不強烈,未予以特殊處理,均自行好轉(zhuǎn)。兩組藥物不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.368,P>0.05)。見表4。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

隨著人口老齡化的加劇,腦血管疾病的發(fā)病率顯著升高,ACI是發(fā)生率較高的腦血管疾病,會引起偏癱、偏身感覺障礙、共濟失調(diào)、失語等神經(jīng)功能缺損癥狀,影響患者生活質(zhì)量,也是致殘致死的重要病因之一[10]。目前,對于ACI的診療策略為早診治、早治療,抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療是主要手段,并且治療時應(yīng)當加速清除血管阻塞,以減少梗死面積,改善患者預(yù)后,由于溶栓及血管內(nèi)介入治療有時間窗限制,探討安全有效的藥物治療方案對ACI患者具有重要意義。

丹紅注射液中紅花可減輕腦水腫,還具有抗炎、預(yù)防動脈粥樣硬化等功效,丹參則能抗凝血、抑制血栓形成、降壓、抗炎,該中成藥具有良好的改善局部循環(huán)、清除氧自由基作用,在ACI、心肌梗死等心腦血管疾病中均發(fā)揮良好的輔助治療效果[11]。硫酸氫氯吡格雷是一種抗血小板聚集藥物,不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷受體結(jié)合,抑制血小板的聚集,在預(yù)防腦血管不良事件方面也發(fā)揮積極作用[12]。但二者聯(lián)用對患者已經(jīng)出現(xiàn)損傷的腦部神經(jīng)功能組織的改善效果欠佳,無法逆轉(zhuǎn)修復(fù)損傷的神經(jīng)元細胞。而丁苯酞是人工合成的左旋芹菜甲素,具有抗自由基、重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、抑制細胞內(nèi)鈣超載、抗炎、抗血小板聚集等多種作用,可縮小ACI患者面積,改善缺血部位血液循環(huán),進而發(fā)揮保護腦組織的作用[13]。本研究結(jié)果顯示,加用丁苯酞的觀察組NIHSS評分低于對照組,且臨床療效及BI指數(shù)明顯高于對照組,提示丁苯酞聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷、丹紅注射液能夠改善ACI患者神經(jīng)功能,加速患者日常活動能力恢復(fù)。據(jù)文獻報道[14],丁苯酞為直接通過血-腦屏障發(fā)揮保護患者神經(jīng)細胞、恢復(fù)神經(jīng)功能的藥物,可通過清除氧自由基等機制保護缺血神經(jīng)組織,減輕患者腦水腫,進而改善腦內(nèi)微循環(huán),并且還具有保護細胞線粒體的功能,通過提高線粒體復(fù)合酶的活性來減少神經(jīng)細胞的凋亡,挽救病灶部位受損的神經(jīng)細胞,改善神經(jīng)功能缺損程度,上述可能是觀察組神經(jīng)功能及日常活動能力改善效果更好的原因。

另外治療2周后,兩組外周血DD、ESR、Hcy水平較均低于治療前,且觀察組較對照組更低(P<0.05)。其中DD為機體纖溶亢進、高凝狀態(tài)的標志物,缺血缺氧引起組織損傷時可顯著升高[15];ESR反映紅細胞聚集情況,在組織損傷、炎癥時顯著升高[16];Hcy可通過介導(dǎo)內(nèi)皮損傷、血管平滑肌增生、破壞凝血-纖溶系統(tǒng)等多種途徑,參與脂代謝調(diào)節(jié)及心腦血管疾病的發(fā)生[17]。上述結(jié)果提示丁苯酞能夠改善ACI患者凝血狀態(tài),且下調(diào)Hcy水平,減輕組織損傷。這是因為丁苯酞能夠抑制黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應(yīng)系統(tǒng)中超氧陰離子自由基的形成,減少神經(jīng)元線粒體損傷,改善腦部缺血區(qū)域的微循環(huán),糾正機體凝血狀態(tài),促進疾病轉(zhuǎn)歸[18]。然而,丁苯酞對血清Hcy的調(diào)節(jié)機制相關(guān)報道較少,還需后續(xù)在分子生物學(xué)層面研究的進一步分析。

近年,丁苯酞聯(lián)合用藥的安全性受到廣泛關(guān)注[19],明確藥物不良反應(yīng),觀察其用藥安全性,是臨床工作的重點。本研究中丁苯酞為口服藥物——丁苯酞軟膠囊,兩組患者治療期間雖然出現(xiàn)數(shù)例不良反應(yīng),但反應(yīng)并不嚴重,均自行好轉(zhuǎn),提示該聯(lián)合用藥方案安全性良好。

綜上所述,丁苯酞聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷、丹紅注射液治療ACI具有良好的療效及安全性,適于臨床推廣應(yīng)用,且該治療方案可能對下調(diào)血清Hcy有一定作用,有利于改善ACI患者預(yù)后,其作用機制仍待進一步探究。