路營輝,劉 統(tǒng),李 蓓

(平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院,河南 平頂山 467000)

心力衰竭是由多種原因造成的心臟射血能力降低或心室充盈的臨床綜合征[1]。射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)是指心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)介于40%～49%,主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、下肢水腫等,影響老年患者生命安全[2,3]。在2018版《中國心力衰竭診斷和治療指南》[4]中推薦β受體拮抗劑、醛固酮受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等治療,但有部分患者預(yù)后不佳。沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶及血管緊張素II受體雙重抑制劑,在歐洲心臟病協(xié)會制定的《急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南》[5]中推薦其能替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,明顯改善心力衰竭患者預(yù)后。相關(guān)研究[6]表明,Apelin/APJ信號通路具有多重生物學(xué)效應(yīng),與慢性心力衰竭的發(fā)生及進(jìn)展有著密不可分的關(guān)系。但目前關(guān)于Apelin/APJ信號在HFmrEF治療中的變化情況,臨床報道較少。本研究嘗試分析基于Apelin/APJ信號通路探究沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合比索洛爾治療老年HFmrEF的作用機制,旨在為治療方案的選擇提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年10月我院104例老年HFmrEF患者,納入標(biāo)準(zhǔn):符合《心力衰竭的管理指南》[7]中慢性心力衰竭的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)心電圖、B超、X射線等檢查確診;年齡≥60歲;LVEF:40%～49%;紐約心臟病協(xié)會[8](NYHA)分級:Ⅱ～Ⅳ級;排除標(biāo)準(zhǔn):急性心力衰竭患者;惡性腫瘤患者;臟器功能嚴(yán)重不全者;認(rèn)知功能障礙或精神疾病患者;對本研究相關(guān)藥物過敏者;血液系統(tǒng)疾病患者。按隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組各52例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究符合世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》[9]中的相關(guān)倫理原則,并取得我院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者或家屬簽字同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法兩組均給予包括合理休息、有氧運動、飲食、強心、利尿、擴張血管等基礎(chǔ)治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予比索洛爾(成都苑東生物制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20083007)口服治療,初始劑量2.5 mg/次,1次/天,根據(jù)血壓心率調(diào)整劑量,最大劑量7.5 mg/次,1次/天。觀察組:于對照組基礎(chǔ)上予以沙庫巴曲纈沙坦(諾華,國藥準(zhǔn)字HJ20170362)口服治療,初始劑量50 mg/次,2次/天,后根據(jù)病情遵醫(yī)囑調(diào)整劑量,最大劑量400 mg/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1兩組臨床療效 參照文獻(xiàn)[10]評估療效。顯效:臨床癥狀消失或基本消失,射血分?jǐn)?shù)、心搏量改善幅度≥80%;有效:臨床癥狀較治療前減輕,射血分?jǐn)?shù)、心搏量改善幅度50%～79%;無效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重。顯效例數(shù)+有效例數(shù)=總有效。

1.3.2心功能參數(shù) 采用心臟彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)記錄治療前及治療1、3個月后患者LVEF、心搏量(SV)、心排血量(CO)。

1.3.3心室結(jié)構(gòu)指標(biāo) 比較兩組治療前及治療1、3個月后兩組左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心房內(nèi)徑(LA)、右心室內(nèi)徑(RV)水平。

1.3.4Apelin/APJ信號通路 采集患者治療前及治療1、3個月后患者晨起空腹靜脈血5 ml,采用酶聯(lián)免疫法測定血漿Apelin-13水平,試劑盒購自生物梅里埃法國股份有限公司;以間接比色法檢測血漿一氧化氮(NO)、氧化氮合酶(NOS)水平,試劑盒購自福建福緣生物科技有限公司。

1.3.5心肌損傷及預(yù)后評估指標(biāo) 治療前及治療1、3個月另一份血液標(biāo)本進(jìn)行離心操作分離血清。采用免疫抑制化學(xué)法檢測血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)水平,試劑盒購自中山市創(chuàng)藝生化工程有限公司;以熒光免疫法檢測血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)水平,試劑盒購自北京樂普醫(yī)療科技有限責(zé)任公司。

1.3.6不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組頭痛、疲倦、頭暈、低血壓、血管性水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 25.0對收集數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料以例數(shù)(%)描述,采用校正χ2檢驗;等級資料采用Ridit進(jìn)行分析,采用U檢驗。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.727,P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組心功能參數(shù)比較治療前,兩組LVEF、SV、CO水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1、3個月后兩組LVEF、SV、CO水平均較治療前顯著升高(P<0.05),但治療1個月后,兩組上述指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,觀察組上述指標(biāo)水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組心功能參數(shù)比較

2.3 兩組心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較治療前,兩組LVEDD、LA、RV比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1個月后,兩組上述指標(biāo)水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,兩組LVEDD、LA、RV均較治療前顯著減小,且觀察組減小幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

2.4 兩組Apelin/APJ信號通路指標(biāo)治療前,兩組Apelin-13、NO、NOS水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1、3個月后,兩組Apelin-13、NO、NOS水平均較治療前顯著升高,且觀察組升高幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組Apelin/APJ信號通路變化比較

2.5 兩組心肌損傷及預(yù)后評估指標(biāo)比較治療前,兩組CK-MB、CK、NT-proBNP、CgA水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1、3個月后,兩組CK-MB、CK、NT-proBNP、CgA水平均較治療前顯著降低,且觀察組降低幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組心肌損傷及預(yù)后評估指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較治療期間,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。兩組不良反應(yīng)癥狀輕微,均可耐受,不影響藥物治療依從性,且停藥后均可自行恢復(fù)。

表7 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

HFmrEF是中老年多發(fā)心血管疾病,與患者心肌疾病、結(jié)締組織損傷、血壓高等原發(fā)疾病密切相關(guān),主要治療原則為抑制病情進(jìn)展,減輕臨床癥狀,改善患者生活質(zhì)量[11,12]。以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為基礎(chǔ)的“金三角”治療方案,雖能減輕患者癥狀,但仍不能有效改善患者再住院及死亡風(fēng)險[13],心力衰竭患者死亡率仍維持在50%左右[14]。

沙庫巴曲纈沙坦是心力衰竭新型治療藥物,在HFmrEF患者的臨床治療中具有顯著優(yōu)勢。2021版《改善心肌代謝藥物臨床應(yīng)用中國專家共識》[15]推薦沙庫巴曲纈沙坦可作為心力衰竭Ⅰ類治療藥物。而Vaduganathan等[16]研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦可明顯減少不良事件發(fā)生風(fēng)險。本研究顯示,與單獨比索洛爾比較,聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可顯著提高患者臨床療效,這與董小偉[17]研究基本相符,本研究中,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,治療3個月觀察組LVEF、SV、CO水平明顯高于對照組,LVEDD、LA、RV小于對照組,提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合比索洛爾能有效抑制心室重構(gòu),改善患者心功能,且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。分析原因可能是:沙庫巴曲纈沙坦同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),可彌補常規(guī)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合治療不足,擴張血管,促進(jìn)鈉的排泄,減輕患者心臟負(fù)荷,進(jìn)一步預(yù)防心室重構(gòu)。另外,CK-MB、CK是心肌損傷標(biāo)志物,其濃度與心肌損傷程度呈正相關(guān),反映患者預(yù)后[18]。NT-proBNP由心室肌細(xì)胞產(chǎn)生的利鈉肽前體,當(dāng)心肌遭受損傷,心肌細(xì)胞在蛋白酶的作用下裂解為NT-proBNP,釋放入血,導(dǎo)致血清濃度升高,因此,血清NT-proBNP可用于心力衰竭的診斷及預(yù)后療效評估[19]。CgA是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放的親水性分泌蛋白,具有負(fù)性肌力及抑制兒茶酚胺作用,動物試驗[20]表明,心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)處于激活狀態(tài),會促使負(fù)性調(diào)節(jié)作用CgA濃度異常表達(dá)。而本研究中,觀察組治療1、3個月后CK-MB、CK、NT-proBNP、CgA水平明顯低于對照組,提示聯(lián)合治療能有效降低心肌損傷程度,改善患者預(yù)后結(jié)局。

Apelin是人體組織廣泛分布的血管緊張素受體相關(guān)蛋白的內(nèi)源性配體,可增強心肌收縮力、促進(jìn)血管舒張。Apelin-13是Apelin具有較高生物活性片段,多用于體外和體內(nèi)實驗,以探究Apelin作用機制。相關(guān)報道[21,22]顯示,Apelin能與APJ受體相結(jié)合,增強NOS活性促使NO合成,進(jìn)而舒張血管,發(fā)揮降血壓作用。另有研究[23]證實,中重度心力衰竭患者血漿Apelin濃度明顯低于輕度心力衰竭患者。而既往研究[24]也發(fā)現(xiàn),Apelin濃度與左室收縮功能呈顯著正相關(guān)。由于Apelin/APJ信號通路與心力衰竭的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān),因此,該信號通路可作為臨床治療心力衰竭新的研究方向。本研究結(jié)果表明,兩組治療1、3個月后血漿Apelin-13、NO、NOS水平均較治療前升高,提示兩種方案均可能通過調(diào)節(jié)Apelin/APJ信號通路活性發(fā)揮治療作用,而觀察組升高幅度大于對照組,分析認(rèn)為:沙庫巴曲纈沙坦作為血管緊張素受體拮抗劑,能擴張血管,可促進(jìn)Apelin-13表達(dá),進(jìn)而激活血管組織NOS/NO,促使NO釋放,同時沙庫巴曲纈沙坦能抑制抑制腦啡肽酶活性,減緩Apelin-13降解[25];此外,沙庫巴曲纈沙坦可降低機體對鈉敏感性,促進(jìn)鈉排泄,減輕心肌負(fù)荷,抑制左心室心肌纖維化,從而緩解患者心衰,Liu等[26]研究也證實此觀點。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合比索洛爾治療老年HFmrEF患者,可通過增強Apelin/APJ信號通路活性,抑制心室重構(gòu),減輕患者心肌損傷程度,有助于增強患者心功能,改善患者預(yù)后,且具有較高安全性。但HFmrEF發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果,本研究僅以Apelin/APJ信號通路探究其作用機制,且納入例數(shù)較少,有待擴大樣本量,開展多中心研究作進(jìn)一步驗證。