劉 娜,丁麗佳,孫文博,劉 愛(ài),孟雙雙,孫 謙

(1．河北省衡水市中醫(yī)醫(yī)院,河北 衡水 053000;2．河北省衡水市第三人民醫(yī)院,河北 衡水 053099)

化療是治療惡性腫瘤的一種重要方法,但超過(guò)50%腫瘤患者化療后可出現(xiàn)四肢末梢麻木、紅斑腫脹、涼痛等癥狀,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)潰瘍和劇烈疼痛[1]。化療藥物引起的周?chē)窠?jīng)損傷是較為常見(jiàn)毒副作用,部分周?chē)窠?jīng)損傷是不可逆的,還有部分患者因不能耐受被迫中斷治療,從而影響整個(gè)化療周期療效[2]。目前西醫(yī)多采用鈣鎂合劑、甲鈷胺、氨磷汀等藥物治療化療后周?chē)窠?jīng)損傷,但治療效果欠佳[3]。近年隨著中醫(yī)藥治療技術(shù)不斷改進(jìn),越來(lái)越多的中醫(yī)治療方案已凸顯出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4,5]。有報(bào)道稱(chēng),活血通絡(luò)類(lèi)芪藤通絡(luò)方(組方為生黃芪、當(dāng)歸、雞血藤、忍冬藤、絲瓜絡(luò))可有效促進(jìn)化療所致周?chē)窠?jīng)再生,還可減輕患者局部炎性水腫、提高生活質(zhì)量[6]。本研究通過(guò)自擬通絡(luò)散(組方為透骨草、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細(xì)辛),探究通絡(luò)散治療化療后周?chē)窠?jīng)損傷患者的臨床效果,為化療后周?chē)窠?jīng)損傷防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2022年10月我院110例化療后周?chē)窠?jīng)損傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤;②化療后周?chē)窠?jīng)損傷患者,西醫(yī)診斷符合美國(guó)國(guó)立癌癥研究制定的化療所致周?chē)窠?jīng)病變分級(jí)[8],0級(jí):無(wú)癥狀;Ⅰ級(jí):感覺(jué)麻木有針刺感,或腱反射消失,不影響功能;Ⅱ級(jí):感覺(jué)缺失或感覺(jué)麻木有針刺感,影響功能,但不影響日常生活;Ⅲ級(jí):感覺(jué)缺失或感覺(jué)麻木有針刺感,影響日常生活;Ⅳ級(jí):長(zhǎng)期感覺(jué)缺失,影響日常生活。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):均符合《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中化療所致周?chē)窠?jīng)損傷[7],屬于虛血瘀證辨證,主癥為肢體麻木、時(shí)有疼痛;次癥為畏寒肢冷、神疲乏力。具備主癥2項(xiàng)、次癥1～2項(xiàng)可確診。③預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月;④Karnofsky功能狀態(tài)(karnofsky’s performance status,KPS)≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn):合并糖尿病;妊娠期或哺乳期女性;存在手足皮膚病變或破潰;顱內(nèi)或骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致神經(jīng)壓迫所出現(xiàn)的神經(jīng)感覺(jué)異常;精神、認(rèn)知功能障礙者;藥物過(guò)敏史;自身免疫性疾病;造血、凝血系統(tǒng)障礙者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及研究組各55例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意,并簽訂知情同意書(shū)(倫理編號(hào):2022-KY-11)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法化療方案:肺癌:TP方案,靜脈滴注150 mg/m2紫杉醇、30 mg/m2順鉑。結(jié)直腸癌:FOLFOX方案,靜脈滴注100 mg/m2奧沙利鉑、400 mg/m2亞葉酸鈣、2400 mg/m2氟尿嘧啶。胃癌:DCF方案,靜脈滴注75 mg/m2多西他賽、20 mg/m2順鉑、500 mg/m25-氟尿嘧啶。乳腺癌、鼻咽癌:GP方案,靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱、20 mg/m2順鉑。以上均治療3周期。對(duì)照組給予常規(guī)西藥甲鈷胺[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107,0.5 mg]口服治療,1片/次,3次/天。研究組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予自擬通絡(luò)散治療,組方包括:透骨草15 g、制川烏15 g、老鸛草15 g、淫羊藿15 g、細(xì)辛2 g,以上中藥材冷水浸泡60 min,加水煎煮,餐后30 min服用,300 ml/次,1次/天。兩組持續(xù)治療2個(gè)月,并叮囑患者注意保暖,避免接觸寒冷物品或食用生冷食物。分別于治療前、治療1個(gè)月及2個(gè)月后進(jìn)行隨訪評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)①周?chē)窠?jīng)損傷改善療效評(píng)估。參照CTCAE v3.0制定化療所致周?chē)窠?jīng)病變分級(jí)進(jìn)行評(píng)估[8],臨床治愈:神經(jīng)損傷分級(jí)降至0級(jí);顯效:神經(jīng)損傷降低2級(jí);有效:神經(jīng)損傷分級(jí)降低1級(jí);無(wú)效:未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》進(jìn)行評(píng)估[9],包括肢體麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力,分為無(wú)(計(jì)0分)、輕度(計(jì)2分)、中度(計(jì)4分)、重度4(計(jì)6分),分值越高說(shuō)明癥狀越嚴(yán)重。評(píng)分均由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)豐富的同一位臨床醫(yī)師打分。③周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度。采用Keypoint 9033A07電圖/誘發(fā)電位儀(上海企偉實(shí)業(yè)有限公司)檢測(cè)正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MCV)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)。注意均由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)豐富的同一位醫(yī)師檢測(cè)。④炎性因子及周?chē)窠?jīng)損傷相關(guān)因子:采集靜脈血3 ml,以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min,采用放射免疫法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP),采用雙抗體夾心檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)纖維凝膠蛋白-3(fibrogel protein-3,Ficolin-3)、網(wǎng)膜素-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)。⑤總神經(jīng)病變?cè)u(píng)分(total neuropathy score,TNS)、生存質(zhì)量評(píng)分(KPS)。TNS評(píng)分[10]:主要包括癥狀、體征、能力方面、電生理學(xué)4個(gè)維度,涉及10個(gè)條目,總分40分,分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明神經(jīng)病變情況越嚴(yán)重。KPS評(píng)分[11]:總分100分,分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明生活質(zhì)量越好。評(píng)分均由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)豐富的同一位臨床醫(yī)師打分,在評(píng)分前提前告知患者注意事項(xiàng)、評(píng)分原則、具體過(guò)程等內(nèi)容。⑥治療期間不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用軟件SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料用Ridit檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn);多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較治療2個(gè)月后研究組總有效率為85.45%,對(duì)照組為69.09%,研究組總有效率較對(duì)照組高(χ2=4.193,P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較兩組治療1、2個(gè)月后,肢體麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力評(píng)分均低于治療前,各時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較 (分)

2.3 兩組MCV、SCV比較兩組治療1、2個(gè)月后正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)MCV、SCV均較治療前升高,各時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組MCV、SCV比較 (m/s)

2.4 兩組炎性因子比較兩組治療1、2個(gè)月后血清CRP、TNF-α、IL-8水平均較治療前降低,各時(shí)間點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組炎性因子比較

2.5 兩組周?chē)窠?jīng)損傷相關(guān)因子比較兩組治療1、2個(gè)月后血清Ficolin-3、Omentin-1水平升高,FGF21水平降低,各時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且研究組較對(duì)照組明顯(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組周?chē)窠?jīng)損傷相關(guān)因子比較 (μg/L)

2.6 兩組TNS與KPS評(píng)分比較兩組治療1、2個(gè)月后TNS評(píng)分低于治療前,KPS評(píng)分高于治療前(P>0.05),且研究組較對(duì)照組明顯(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組TNS與KPS評(píng)分比較 (分)

#與治療前比較,P<0.05

2.7 兩組不良反應(yīng)兩組治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生,對(duì)照組出現(xiàn)輕微惡心2例,面部潮紅1例,血壓下降1例,研究組出現(xiàn)輕微惡心1例,面部潮紅1例,且兩組不良反應(yīng)均未經(jīng)治療自動(dòng)消失。

3 討論

化療后周?chē)窠?jīng)損傷發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,研究認(rèn)為,可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)細(xì)胞活化、炎性因子、離子通道改變等有關(guān)[12]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于化療后周?chē)窠?jīng)損傷的治療方法較多,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦用度洛西汀治療周?chē)窠?jīng)病變,但只能緩解患者疼痛癥狀[13]。國(guó)內(nèi)多采取口服甲鈷胺治療,具有一定治療效果,甲鈷胺是一種內(nèi)源性維生素輔酶B12,可通過(guò)調(diào)控甲基轉(zhuǎn)換促進(jìn)核酸-蛋白-脂肪代謝,進(jìn)而促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能、軸突再生及傳遞,可有效阻礙軸突變性,及時(shí)修復(fù)損傷的神經(jīng)組織[14]。

中醫(yī)并無(wú)“周?chē)窠?jīng)損傷”一詞,現(xiàn)代臨床醫(yī)師根據(jù)其臨床表現(xiàn),將其歸為“痹證”、“藥毒”、“絡(luò)病”等范疇,病機(jī)與“寒凝絡(luò)阻,氣虛血瘀”有關(guān)。徐振曄教授認(rèn)為,化療藥物屬邪毒之品,化療后可傷脾胃,久用耗傷氣血,氣血生化不足,難以濡養(yǎng)四肢末梢;氣虛不能帥血行周身,而氣虛血瘀不能溫養(yǎng)四末,加余毒滯留肢體四末,五臟功能失衡,陽(yáng)氣難以運(yùn)至末梢,含凝血脈,故出現(xiàn)疼痛、手足麻木、畏寒怕冷等[15]。腫瘤患者素本體虛,化療藥物傷正氣,陰陽(yáng)氣血虧損嚴(yán)重,陽(yáng)氣損傷可致溫煦不足,陰虛則不能充盈血脈,氣血運(yùn)行不暢致血瘀,氣血不通,不通則痛,故當(dāng)以活血通絡(luò)立法[16]。本研究所用自擬通絡(luò)散由透骨草、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細(xì)辛組成,透骨草具有舒筋活血、祛風(fēng)除濕、散瘀止痛之效,制川烏具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛之效,老鸛草具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)之效,淫羊藿具有祛風(fēng)除濕之效,細(xì)辛具有散寒祛風(fēng)、止痛通竅之效,諸藥合用可溫經(jīng)通絡(luò)、散寒除痹、止痛。本研究發(fā)現(xiàn),治療后2個(gè)月研究組可有效提高患者周?chē)窠?jīng)損傷分級(jí)情況,改善中醫(yī)證候積分,這與魯葉云等[17]研究相似,提示通絡(luò)散可減輕化療所致周?chē)窠?jīng)損傷,改善臨床癥狀。分析原因:甲鈷胺口服后可在3 h達(dá)到峰值,有效抑制軸突變性,可修復(fù)損傷的神經(jīng)組織[18];結(jié)合自擬通絡(luò)散治療,可溫經(jīng)通絡(luò)、散寒除痹、止痛,進(jìn)一步改善患者肢體麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力癥狀。

肌電圖是臨床評(píng)估周?chē)窠?jīng)損傷的一種無(wú)創(chuàng)檢查手段,神經(jīng)傳導(dǎo)速度可反映化療所致周?chē)窠?jīng)損傷情況,長(zhǎng)時(shí)間化療后可損傷患者周?chē)窠?jīng)纖維,引起局部微循環(huán)障礙,導(dǎo)致髓鞘變性,進(jìn)一步引起感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低,進(jìn)而影響患者肢體障礙[19,20]。本研究發(fā)現(xiàn),治療1、2個(gè)月后研究組正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)MCV、SCV較對(duì)照組高,提示通絡(luò)散可改善患者周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)功能,傳導(dǎo)速度越快表明周?chē)窠?jīng)功能損傷程度越輕。

有研究發(fā)現(xiàn),炎性因子與化療后周?chē)窠?jīng)損傷密切相關(guān),持續(xù)炎性反應(yīng)可促進(jìn)髓鞘蛋白糖基化,也可促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集進(jìn)而刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化,加重疾病發(fā)展[21]。CRP、TNF-α、IL-8是反映微炎性狀態(tài)常用因子,在惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中扮演重要角色[22]。Ficolin-3是一種天然免疫系統(tǒng)防御因子,在非特異性免疫中起著重要作用,通過(guò)與病原微生物受體結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng),從而有效保護(hù)機(jī)體免受損害[23];Omentin-1與脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)、舒張血管、周?chē)窠?jīng)損傷等密切相關(guān)[24]。有研究發(fā)現(xiàn),在周?chē)窠?jīng)損傷患者中Ficolin-3、Omentin-1低表達(dá),且與患者M(jìn)CV、SCV密切相關(guān),提示Ficolin-3、Omentin-1可能參與周?chē)窠?jīng)損傷發(fā)展[25,26]。FGF21是新發(fā)現(xiàn)一種代謝調(diào)節(jié)因子,在肝臟、骨骼和脂肪等組織內(nèi)廣泛表達(dá),有研究發(fā)現(xiàn),FGF21可促進(jìn)周?chē)窠?jīng)髓鞘再生,也可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)毒性小鼠再髓鞘化[27,28]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),FGF21在周?chē)窠?jīng)損傷患者血清內(nèi)高表達(dá),可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等途徑參與周?chē)窠?jīng)損傷發(fā)生[29]。本研究中,研究組治療1、2個(gè)月后炎性因子CRP、TNF-α、IL-8、FGF21、Ficolin-3、Omentin-1、TNS評(píng)分及KPS評(píng)分改變幅度大于對(duì)照組,可能是因?yàn)橥ńj(luò)散方中透骨草、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細(xì)辛含有黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿等多種化學(xué)成分,具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用,通過(guò)改善機(jī)體炎性反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)損傷相關(guān)因子表達(dá),從而減輕周?chē)窠?jīng)損傷、提高患者生活質(zhì)量,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述,通絡(luò)散可改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度、周?chē)窠?jīng)病變程度,降低炎性反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)損傷相關(guān)因子表達(dá)了,進(jìn)而有效減輕患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。但本研究也存在不足之處,未集中對(duì)一類(lèi)腫瘤患者進(jìn)行研究,下一步可通過(guò)針對(duì)一類(lèi)腫瘤進(jìn)行探究,并驗(yàn)證其臨床療效。