李 妹,安薪宇,胡靈溪,劉百成,任偉光,張 瑩,王榮琦,南月敏
肝紫癜病(peliosis hepatis,PH)是一種較少見(jiàn)的肝臟良性病變,以肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)大小不等的充滿(mǎn)血液的囊腔為主要表現(xiàn),也可同時(shí)累及肺和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官,如脾臟、淋巴結(jié)和骨髓等[1]。該病病因暫不明確,且缺乏特異性的臨床表現(xiàn),易被誤診?,F(xiàn)將我科收治的1例溶血性貧血導(dǎo)致的PH和繼發(fā)性含鐵血黃素沉積癥患者的臨床資料報(bào)道如下,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),就其病因、發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療手段予以討論,旨在進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對(duì)血液系統(tǒng)疾病所致肝損傷的認(rèn)識(shí),以減少誤診和漏診。
患者男性,54歲。主因間斷眼黃、尿黃6年,加重1月于2022年1月18日入院。緣于6年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)眼黃、尿黃,淡茶水樣,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,診斷為“肝炎”,血清HBV標(biāo)記物和HBV DNA結(jié)果不詳,間斷口服中藥治療。半年前,患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼黃、尿黃,行相關(guān)化驗(yàn)檢查,診斷為“肝硬化、脾腫大、脾功能亢進(jìn)癥、乙型肝炎、丙型肝炎”,行脾切除術(shù)治療。術(shù)后,間斷復(fù)查肝功能和血常規(guī),均未見(jiàn)明顯異常。3月前,無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)眼黃、尿黃,伴乏力,就診于我院門(mén)診,化驗(yàn)血常規(guī):WBC 10.0×109/L、HGB 80.3 g/L、PLT 116.0×109/L;肝功能:AST 16.0 U/L,ALT 23.0 U/L,TBIL 112.3 μmol/L,DBIL 29.8 μmol/L。肝膽脾超聲檢查提示肝硬化聲像圖表現(xiàn)。住我院血液科,行骨髓穿刺術(shù),提示紅系比例明顯增高,考慮增生性貧血骨髓象。血清直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性??紤]自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)?;颊呶唇邮苓M(jìn)一步治療,自動(dòng)出院。1月前,上述癥狀加重,為求進(jìn)一步治療,入住我科。自發(fā)病以來(lái),精神、飲食和睡眠尚可,尿色黃,糞便正常,無(wú)粘液膿血便或黑便。體質(zhì)量下降不明顯?;颊呒韧w健,無(wú)結(jié)核等傳染病史。有輸血史。無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。查體:T 36.5℃,P 79次/分, R 20次/分,Bp 121/97 mmHg。慢性肝病面容,無(wú)肝掌、蜘蛛痣,全身皮膚、粘膜黃染,結(jié)膜蒼白,鞏膜中度黃染,心肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常,腹平軟,左肋下緣可見(jiàn)長(zhǎng)約25 cm手術(shù)瘢痕,腹部無(wú)壓痛、反跳痛,肝肋下未觸及,肝區(qū)無(wú)叩痛,腹水征陰性。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查:血常規(guī):WBC 5.9×109/L、NEUT 3.1×109/L、RBC 2.8×1012/L、HGB 68.8 g/L、PLT 529.0×109/L、NRBC 1.3×109/L、NRBC% 12.0%;血清ALB 39.7 g/L、ALT 21.0 U/L、AST 28.0 U/L、TBIL 142.3 μmo1/L、DBIL 58.2 μmol/L;PT 13.5 s,PTA 64.2% ,INR 1.3,APTT 32.8 s;血清HBsAg、HBeAb和HBcAb陽(yáng)性,HBV DNA<20 IU/ml,抗-HCV陽(yáng)性,HCV RNA<50IU/ml。尿常規(guī)提示尿膽原(3+),尿膽紅素陰性。血清抗核抗體、抗dsDNA抗體、CD55、CD59、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、梅毒血清標(biāo)志物均陰性。腹部超聲提示肝硬化。CT見(jiàn)右肺中葉肺氣腫,肝實(shí)質(zhì)密度略高,肝右葉見(jiàn)條狀或片狀更高密度影。給予護(hù)肝退黃,改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療。因以血清間接膽紅素升高為主,考慮與血液原發(fā)病有關(guān),不除外Gilbert綜合征可能。行肝穿刺活檢,組織病理學(xué)檢查提示,肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量色素顆粒沉積,鐵染色證實(shí)為鐵顆粒,部分小葉中央靜脈周?chē)p度纖維化,肝竇擴(kuò)張,肝細(xì)胞受壓,肝板萎縮,部分肝竇內(nèi)可見(jiàn)淤血,肝細(xì)胞核大小不一,可見(jiàn)大核、雙核肝細(xì)胞;竇周纖維化不明顯;匯管區(qū)擴(kuò)大,炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯,纖維組織增生,小葉界板大致完整。Cu染色(-),Fe染色(強(qiáng)陽(yáng)性)。免疫組織化學(xué)染色HBsAg(++,胞漿型),HBcAg陰性(圖1~3)。病理學(xué)診斷: 1,PH; 2,繼發(fā)性含鐵血黃素沉積癥;3,慢性乙型肝炎和丙型肝炎重疊感染。在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注,1次/d,2天后改為甲潑尼龍片36 mg口服,1次/d,并逐漸減量至20 mg 1次/d。因激素可能激活病毒復(fù)制風(fēng)險(xiǎn),遂加用恩替卡韋分散片0.5 mg口服,1次/d,抗病毒治療。10天后復(fù)查,WBC 10.2×109/L,RBC 3.9×1012/L、HGB 98.5 g/L,PLT 565.0×109/L;血清ALB 41.7 g/L、ALT 49.0 U/L、AST 31.0 U/L、TBIL 81.9 μmol/L、DBIL 34.0 μmol/L。于2022年1月30日出院。院外繼續(xù)口服甲潑尼龍20 mg /d,恩替卡韋0.5 mg/d,水飛薊賓膠囊70 mg口服,3次/d,熊去氧膽酸膠囊0.25 g 3次/d。對(duì)于PH,因影像學(xué)檢查未見(jiàn)肝臟有局限性或彌漫性低密度灶,且患者臨床癥狀較輕,未出現(xiàn)發(fā)熱、上腹痛、腹水等癥狀,遂暫未予特殊處理。對(duì)于繼發(fā)性含鐵血黃素沉積癥,也暫觀(guān)察隨訪(fǎng),必要時(shí)可加用鐵螯合劑。1個(gè)月后,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)和肝功能,均較前明顯好轉(zhuǎn),遂自行停用甲潑尼龍治療,現(xiàn)病情平穩(wěn)。
圖1 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 肝竇擴(kuò)張,肝細(xì)胞受壓,肝板萎縮,部分肝竇內(nèi)可見(jiàn)淤血(HE,200×)
圖2 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 匯管區(qū)擴(kuò)大,炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯,纖維組織增生,小葉界板大致完整(Masson染色,200×)
圖3 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量色素顆粒沉積,鐵染色證實(shí)為鐵顆粒,鐵染色強(qiáng)陽(yáng)性(Fe染色,200×)
1861年Wanger首次在文獻(xiàn)中報(bào)道了PH,并于1916年由Schoenlank命名[2]。目前,PH的病因尚不明確,可能與嚴(yán)重的結(jié)核病、惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤和艾滋病等有關(guān),也可能與長(zhǎng)期應(yīng)用類(lèi)固醇類(lèi)藥物、免疫抑制劑、避孕藥和硫唑嘌呤等有關(guān)[1,3]。PH的發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議,大概包括以下幾個(gè)方面[1,3,4]:1)血管先天畸形;2)肝細(xì)胞壞死及蛋白網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致肝竇囊性擴(kuò)張;3)肝竇與中央靜脈連接部受阻使肝竇淤血擴(kuò)張;4)肝竇屏障被破壞,繼發(fā)肝竇擴(kuò)張和狄氏(Disse)間隙擴(kuò)大,形成充滿(mǎn)紅細(xì)胞的囊腔,阻塞門(mén)靜脈血流。該病無(wú)特異性的臨床表現(xiàn),易將其誤診為肝細(xì)胞癌、包蟲(chóng)病等。臨床分型為局灶型和彌漫型兩種類(lèi)型。
該病超聲檢查可提示肝腫大,多發(fā)性不均勻低回聲區(qū)[5]。CT檢查多表現(xiàn)為低密度灶,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期更明顯,病變中心可見(jiàn)球形強(qiáng)化影,呈“靶征”;門(mén)靜脈期病灶強(qiáng)化范圍呈“離心性”或“向心性”擴(kuò)展;實(shí)質(zhì)期病變呈彌漫均勻強(qiáng)化,周邊呈低密度影像[6]。MRI多表現(xiàn)為T(mén)1病灶呈低信號(hào),T2呈高信號(hào)[7]。CT和MRI的表現(xiàn)均取決于病灶大小和出血情況,不同時(shí)期血液成分不同導(dǎo)致影像學(xué)表現(xiàn)亦有所不同。因影像學(xué)診斷缺乏特異性,肝組織活檢仍為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn),但該操作有出血風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行。
治療PH的主要原則包括控制誘因、對(duì)癥治療、定期隨訪(fǎng)和預(yù)防并發(fā)癥等。對(duì)于病灶<5 cm、無(wú)癥狀的患者可暫不處理,隨診觀(guān)察;當(dāng)病灶>5 cm 時(shí),可采用微波、射頻消融等技術(shù)治療;若病灶較大且有明顯壓迫癥狀或單發(fā)的有破裂出血傾向時(shí),可行手術(shù)切除;若病變呈彌漫性表現(xiàn)且合并肝功能失代償,可考慮行原位肝移植或肝移植術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)[8],溶血性貧血導(dǎo)致肝損傷的原因有兩個(gè),一是變形或溶血的紅細(xì)胞溶解物粘附于肝血管內(nèi)皮,致內(nèi)皮細(xì)胞受損,形成充滿(mǎn)紅細(xì)胞的囊腔,阻塞門(mén)靜脈血流,導(dǎo)致PH;二是溶血性貧血致肝竇被破碎的紅細(xì)胞堵塞,從而使肝竇與中央靜脈連接部受阻,肝竇淤血擴(kuò)張,導(dǎo)致PH。結(jié)合該患者的臨床癥狀和輔助檢查,考慮其為局灶型PH,可暫不予以特殊處理,故給予控制原發(fā)病及護(hù)肝退黃等對(duì)癥支持治療,隨診觀(guān)察。
含鐵血黃素沉積癥又稱(chēng)血色病(hemochromatosis,HC),根據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性血色病(hereditary HC,HHC)是一種常染色體隱性遺傳病,由位于第6號(hào)染色體短臂上的基因發(fā)生突變所致。在北歐人群常見(jiàn)[9]。繼發(fā)性血色病(secondary hemochromatosis,SHC)主要由過(guò)量應(yīng)用鐵劑、長(zhǎng)期慢性貧血、輸注紅細(xì)胞、病毒或酒精致肝硬化等,造成過(guò)量鐵沉積所致。放血療法是治療該病的主要手段。對(duì)于合并慢性溶血性貧血患者,可應(yīng)用鐵螯合劑[9]。根據(jù)該患者病例特點(diǎn),考慮其為繼發(fā)性血色病,且處于早期階段,故在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上,密切觀(guān)察隨訪(fǎng),必要時(shí)加用鐵螯合劑治療。
AIHA是由各種原因?qū)е聶C(jī)體免疫功能紊亂,產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞的一種溶血性貧血[10]。糖皮質(zhì)激素是首選治療,有效率在80%以上。若激素治療4周仍未控制病情,可考慮二線(xiàn)治療,即行脾切除、利妥昔單抗和細(xì)胞毒性免疫抑制劑等[10]。該患者貧血、黃疸、血清間接膽紅素升高;直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性;除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或巨細(xì)胞病毒感染等繼發(fā)因素,符合AIHA診斷[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11],對(duì)于A(yíng)IHA患者,脾切除術(shù)后仍口服小劑量激素維持治療,可大大提高1年病情緩解率。該患者已行脾切除術(shù),但仍有溶血性貧血的表現(xiàn),故在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上給予激素沖擊治療,可見(jiàn)血紅蛋白較前明顯升高,后改為口服小劑量激素維持治療,病情逐漸緩解。
總之,當(dāng)肝臟疾病與血液系統(tǒng)疾病密切相關(guān)時(shí),肝病醫(yī)師在臨床診療實(shí)踐過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者肝損傷情況,追根溯源,及早明確診斷,并給予對(duì)癥處理,才能提高診療水平,改善患者預(yù)后。