陳長廣,肖 榮,王 俊

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是我國最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)生與病毒性肝炎、酗酒和脂肪肝等關(guān)系密切。研究顯示,PLC發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐漸上升趨勢,每年新發(fā)和死亡病例高達70萬人[1]。肝臟腫瘤切除術(shù)和肝移植均是治療早期PLC患者常用的根治性手段,但由于該病起病隱匿,多數(shù)患者就診時已是中晚期,腫瘤進展和肝功能障礙等因素限制了上述治療的進行,而肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)、放療或全身輔助化療等非手術(shù)切除手段成為治療中晚期PLC患者的重要方法,其中TACE被臨床認為是標準的局部治療方法[2,3]。TACE是采用碘化油與阿霉素等化療藥物制成混合乳劑,注入肝臟腫瘤供血動脈,使腫瘤組織發(fā)生缺血性壞死,從而緩解腫瘤進展,但在這個過程中相關(guān)化療藥物的釋放不可控,藥效發(fā)揮不穩(wěn)定,影響治療效果[4]。隨著介入技術(shù)的發(fā)展,藥物洗脫微球(drug-eluting beads,DEB)這種新型栓塞材料被逐漸應(yīng)用于臨床腫瘤的治療,通過有效加載化療藥物并將其在局部緩慢釋放,形成可控的釋放系統(tǒng),能夠增強抗腫瘤效應(yīng),使TACE治療更加有效[5]。本研究采取DEB-TACE序貫RFA治療PLC患者,探討了該綜合治療的臨床效果及對患者無進展生存期(progression free survival,PFS)的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年11月～2020年11月我院診治的PLC患者72例,男性41例,女性31例;年齡為41～73歲,平均年齡為(56.8±9.7)歲。診斷符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[6]的標準,中國肝癌臨床分期[7]為Ia期25例,Ib期29例,Ⅱa期18例;腫瘤低分化29例,中分化43例。納入患者以往未接受過抗腫瘤治療,肝功能Child-Pugh 為A級或B級。排除標準:(1)存在門靜脈癌栓或發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移;(2)合并其他惡性腫瘤或嚴重的腎功能不全;(3)伴有腹水、腹腔感染或嚴重的出血傾向;(4)預(yù)計生存期<3個月;(5)對本研究治療方法不耐受者。隨機將患者分為觀察組34例和對照組38例,兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準則中的有關(guān)倫理學要求,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受DEB-TACE治療?；颊呷⊙雠P位,行局部麻醉后經(jīng)股動脈入路將5F Yashiro導(dǎo)管置于腹腔干動脈、造影,明確腫瘤供血動脈。取聚乙烯醇載藥微球100～300 μm,加載表柔比星50 mg,配置成微球混懸液。采用同軸導(dǎo)管法將2.6 F Stride微導(dǎo)管超選插入至腫瘤供血動脈,推注載藥微球混懸液。栓塞后造影顯現(xiàn)腫瘤供血動脈呈殘根樣改變,退出微導(dǎo)管并超選至下一支腫瘤供血動脈,重復(fù)栓塞。當1瓶微球混懸液用完后,造影仍見腫瘤顯影,則加用無色型聚乙烯醇栓塞微球100～300 μm栓塞。栓塞后,將5F導(dǎo)管退至肝總動脈、造影,見腫瘤染色消失,正常肝動脈分支存在,則退管,結(jié)束手術(shù);觀察組接受DEB-TACE序貫RFA治療,DEB-TACE術(shù)同對照組,于DEB-TACE術(shù)后4周進行RFA治療。使用美國RITA 1500X 射頻腫瘤治療系統(tǒng),先行腹部CT增強掃描,明確腫瘤位置和大小。設(shè)置頻率為460 kHz,功率≤250 w?；颊呷∑脚P位,行局部麻醉,在CT掃描引導(dǎo)下將多極射頻針經(jīng)皮穿刺至腫瘤邊緣,開啟射頻電極,使局部組織溫度達到80～115℃,高溫消融腫瘤細胞。在消融過程中,對直徑<3 cm的腫瘤,采取單個位點消融,消融面積超過腫瘤邊緣10 mm。對直徑為3～5 cm的腫瘤,采取2～3個位點消融,每點位消融15 min。對直徑>5 cm的腫瘤,采取多點位重疊消融,但位點≤5個,盡可能使瘤體完全消融。對于多發(fā)性腫瘤,采取分次多灶消融。在治療結(jié)束后,兩組均行護肝、止痛、水化、支持等對癥處理。

1.3 臨床療效評估 在治療1個月后,行腹部CT或/和MRI復(fù)查。參照《實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)》[8]進行療效評估。CT或MRI檢查顯示動脈期目標病灶內(nèi)無增強顯影為完全緩解(CR);目標病灶顯影直徑減少≥30%為部分緩解(PR);目標病灶直徑減小<30%或增加<20%但未出現(xiàn)新病灶為病情穩(wěn)定(SD);目標病灶直徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進展(PD)?？陀^緩解率(objective remission rate,ORR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.4 指標檢測 使用全自動生化分析儀檢測血生化指標(南京貝登醫(yī)療股份有限公司);采用電化學發(fā)光法檢測血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、熱休克蛋白90α(heat shock protein 90α,HSP90α)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)和CA199水平(北京北方生物技術(shù)研究所有限公司)。

1.5 院外隨訪 采用門診復(fù)查或電話隨訪,在治療結(jié)束后前6個月每月隨訪1次,之后為每3個月隨訪1次。PFS被定義為自治療結(jié)束至腫瘤進展或死亡時間。

2 結(jié)果

2.1 PLC患者接受DEB-TACE序貫RFA治療情況 見圖1。

圖1 PLC患者腹部MRI表現(xiàn)A:術(shù)前,MRI示肝左葉一直徑2.5 cm占位性病變,邊緣不規(guī)則;B:行DEB-TACE治療術(shù)后即刻行CT掃描,見腫瘤血管被充分栓塞;C:在CT引導(dǎo)下對病灶進行微波消融;D:術(shù)后3個月復(fù)查MRI提示病灶無活性

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組客觀緩解率顯著高于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組血清腫瘤標志物比較 治療后,觀察組血清AFP、HSP90α和CA125水平均顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清腫瘤標志物比較

2.4 兩組預(yù)后比較 隨訪2～5年,觀察組患者中位總體生存(OS)28個月,其1 a和2 a生存率分別為88.2%和67.6%,而對照組患者中位OS為20個月,其1 a和2 a生存率分別為71.1%和42.1%,兩組差異顯著(Log Rankx2=4.258,P=0.039,圖2)。

圖2 兩組OS比較

3 討論

PLC發(fā)病初期無明顯的癥狀和體征,多數(shù)患者確診時已屬于腫瘤中晚期,導(dǎo)致錯失最佳的治療時機,嚴重影響患者預(yù)后。因此,針對無法進行腫瘤切除的PLC患者,臨床推薦采用TACE和RFA作為常規(guī)介入治療方法[9]。盡管TACE展示出較好的腫瘤控制效果,但仍存在局部栓塞不完全導(dǎo)致有效藥物濃度偏低而影響治療效果的問題,且在治療過程中部分藥物可能進入血液循環(huán)系統(tǒng),增加全身毒副反應(yīng)[10]。DEB-TACE的出現(xiàn)為腫瘤治療提供了新契機,該治療手段可緩解因血流造成的腫瘤區(qū)域化療藥物被沖刷,即保證了局部化療藥物的有效濃度,還能夠減輕化療藥物對機體產(chǎn)生的毒副反應(yīng),其治療效果已成為臨床關(guān)注的焦點[11]。RFA也是治療PLC的常用手段,對小肝癌的治療效果顯著。RFA能在癌變區(qū)域形成閉合循環(huán)電路,產(chǎn)生的熱能能促使局部癌組織細胞發(fā)生熱凝固性變性、壞死,達到消除腫瘤的目的,具有可重復(fù)、創(chuàng)傷性小的特點,已逐漸被應(yīng)用于臨床治療[12]。

有研究表明,單一手段治療并不能延長中晚期PLC患者的生存期,以DEB-TACE為主的聯(lián)合治療治療中晚期PLC患者尤為重要[13]。采用RFA治療PLC患者,發(fā)現(xiàn)在殺滅肝癌細胞的同時還能破壞腫瘤病灶附近的微小血管,抑制肝癌細胞的血行轉(zhuǎn)移,治療PLC患者臨床療效顯著[14]。本研究采用DEB-TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者的客觀緩解率顯著高于單純DEB-TACE治療,說明DEB-TACE與RFA聯(lián)合治療能夠提高近期臨床療效。由于肝臟具有肝動脈和門靜脈的雙重血供,在DEB-TACE治療時僅通過阻斷腫瘤供血動脈對癌細胞進行殺滅,可能無法將癌細胞全部殺滅,而聯(lián)合治療在阻斷腫瘤血供的同時通過高溫使癌細胞熱凝固變性、壞死,可提高殺滅癌細胞的效果[15]。另外,射頻產(chǎn)生的熱效應(yīng)可增強患者的免疫功能,壞死的癌組織細胞可作為內(nèi)源性致熱源,有效激活機體的免疫反應(yīng),從而抑制殘留癌細胞的增殖和分化[16],故綜合治療殺滅腫瘤效果更顯著。采用TACE與RFA聯(lián)合治療大于7 cm腫瘤的PLC患者,發(fā)現(xiàn)客觀緩解率能夠達到87.4%[17]。對接受DEB-TACE聯(lián)合RFA治療的28例PLC患者與接受單獨DEB-TACE治療的74例患者比較客觀緩解率發(fā)現(xiàn),分別為92.9%和78.4%,前法稍優(yōu)[18]。本研究聯(lián)合治療后,血清AFP、HSP90α和CA125水平均顯著低于單純DEB-TACE治療,初步提示聯(lián)合治療可能療效更好。

對40例接受DEB-TACE序貫RFA治療與40例接受肝切除術(shù)的PLC患者生存期進行對比分析后發(fā)現(xiàn),兩種治療方法患者無進展生存(PFS)分別為75.0%和80.0%,其延長患者生存時間方面的效果相當[19]。本研究發(fā)現(xiàn),采用DEB-TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者的OS顯著長于單純一種方法治療。RFA不僅能提高癌細胞殺滅效果,還可通過破壞癌變區(qū)域周圍的微小血管,能夠抑制肝癌細胞向周圍組織浸潤、轉(zhuǎn)移,提高控制腫瘤效果,從而延長患者生存時間[20]。有人[21]對比分析了TACE與DEB-TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者的不良事件發(fā)生情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACE治療后患者容易出現(xiàn)疲勞和惡心,認為這可能與TACE治療時應(yīng)用的化療藥物的副作用有關(guān)。