藍(lán)春雨,范麗琴,顏 狀,王小龍,朱加猛

原發(fā)性肝癌(PLC)是起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤,在肝炎病毒感染、過度飲酒和遺傳等因素共同作用下,發(fā)生細(xì)胞惡變[1]。目前,臨床常用的治療方法為肝葉切除術(shù)(hepatectomy,HT)和肝移植等根治性治療手段,但PLC起病較為隱匿且發(fā)展迅速,部分患者確診時(shí)已出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,因此根治術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。部分肝癌患者存在微血管侵犯(microvascular invasion,MVI),進(jìn)一步增加了手術(shù)難度,影響治療效果,對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[2,3]。MVI與肝癌患者腫瘤直徑、數(shù)量、包膜完整性存在一定的關(guān)聯(lián),是導(dǎo)致根治術(shù)后預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素[4-6]。本研究分析了影響HT治療的PLC患者長(zhǎng)期生存的因素,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年1月～2020年1月我院診治的PLC患者81例,男53例,女性28例;年齡為35～69歲,平均年齡為(58.3±8.4)歲。符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[7]的標(biāo)準(zhǔn),其中AdmensonⅠ期32例,Ⅱ期26例,Ⅲa期23例;單發(fā)腫瘤33例,多發(fā)腫瘤48例。MVI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:顯微鏡下可見明顯的內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔存在癌細(xì)胞巢團(tuán)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤、手術(shù)不耐受、術(shù)前采用放化療等抗腫瘤治療、凝血功能障礙、預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法 所有患者均由同一手術(shù)小組行解剖性HT術(shù)治療。術(shù)前,常規(guī)消毒鋪巾,連接監(jiān)護(hù)儀,監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生命體征。選擇右側(cè)肋弓下作人字形切口,逐層切開皮膚后依次分離皮下組織,打開腹膜,沿肝周圍韌帶游離,充分暴露病灶,根據(jù)病灶部位及其大小情況,確定肝葉切除的范圍。隨后,解剖病灶周圍組織,明確第一肝門部位,沿血管方向截?cái)嘌?繼續(xù)對(duì)肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行解剖,完整切除腫瘤,逐層縫合切口。將引流管留置于肝臟切斷面,關(guān)閉腹膜,縫合皮膚。根據(jù)切除病灶外的肝組織寬度,將其分為寬切緣組(≥1 cm)41例和窄切緣組(<1 cm)40例。

1.3 血清指標(biāo)檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平(上海信帆生物科技有限公司)。

1.4 術(shù)后隨訪 采用門診復(fù)診、電話或病歷系統(tǒng)查詢等方式隨訪3年,記錄腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存情況,隨訪截止至患者死亡或至2023年1月。

2 結(jié)果

2.1 影響HT術(shù)后PLC患者1a腫瘤復(fù)發(fā)的單因素和多因素分析 本組81例PLC患者在HT術(shù)后1年內(nèi)腫瘤未復(fù)發(fā)29例(35.8%),腫瘤復(fù)發(fā)52例(64.2%);復(fù)發(fā)組窄切緣、腫瘤Ⅲa期、多發(fā)腫瘤、伴有MVI和包膜不完整比率及血清AFP水平均顯著高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05,表1);多因素分析顯示,以上因素均是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表2)。

表1 PLC根治術(shù)后1年復(fù)發(fā)的單因素分析比較

表2 影響HT術(shù)后1 a復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

2.2 血清AFP水平預(yù)測(cè)HT術(shù)后PLC患者腫瘤復(fù)發(fā)的效能分析 經(jīng)ROC分析發(fā)現(xiàn),血清AFP水平預(yù)測(cè)術(shù)后PLC患者腫瘤復(fù)發(fā)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為259.7μg/L,其曲線下面積為0.806(P<0.05,95%CI:0.709～0.902),敏感度為0.769,特異度為0.750(圖1)。

圖1 血清AFP水平預(yù)測(cè)HT術(shù)后PLC患者腫瘤復(fù)發(fā)的ROC曲線

2.3 兩組患者3 a生存率比較 在HT術(shù)后,81例患者均獲得3年院外隨訪,無失訪患者;寬切緣組死亡13例(31.7%),生存28例(68.3%),窄切緣組死亡24例(60.0%),生存16例(40.0%);Kaplan-Meier生存分析顯示,寬切緣組與窄切緣組PLC患者3 a生存率比較有顯著性差異(Log-Rank=6.159,P=0.013,圖2)。

3 討論

PLC早期缺乏特異性癥狀,難以引起患者注意。當(dāng)出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸等明顯臨床癥狀時(shí),腫瘤往往已處于中、晚期或存在癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)而影響預(yù)后。因此,盡早診斷并給予干預(yù)措施對(duì)于提高患者生存質(zhì)量具有重要的意義[8]。目前,根治性HT術(shù)是臨床治療PLC患者的主要手段。在盡可能多地保留正常肝組織的同時(shí),將腫瘤完整切除,減少復(fù)發(fā),以期延長(zhǎng)生存期。受腫瘤大小、部位和包膜完整性等因素的影響,術(shù)后仍有較大的可能腫瘤復(fù)發(fā)。大量研究表明伴MVI的PLC患者術(shù)后預(yù)后顯著差于無MVI的患者。因此,進(jìn)一步明確影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的危險(xiǎn)因素,以期延緩病情發(fā)展仍為國內(nèi)外學(xué)者的研究重點(diǎn)[9,10]。部分學(xué)者認(rèn)為手術(shù)切除邊緣寬度與手術(shù)療效存在一定的關(guān)聯(lián)。腫瘤病灶與腫瘤旁肝臟組織的界面即為腫瘤邊緣。腫瘤組織新生血管的生成和生長(zhǎng)與其形態(tài)特點(diǎn)密切相關(guān),因此正確選擇手術(shù)切緣,將直接影響病灶組織的清除程度,進(jìn)而影響手術(shù)效果[11,12]。故本研究將深入探討接受根治術(shù)治療的PLC患者預(yù)后的影響因素,為臨床治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示,采取寬切緣組患者術(shù)后3 a生存率顯著高于采取窄切緣組,提示根治術(shù)時(shí)采取寬切緣切除腫瘤的療效和預(yù)后可能更好,有關(guān)研究也有類似的發(fā)現(xiàn)[13]。一般認(rèn)為,采取寬切緣可最大程度地切除腫瘤及其周圍肝組織中分布的MVI,進(jìn)一步降低肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。另部分腫瘤生長(zhǎng)位置復(fù)雜,影像學(xué)檢查難以明確其形態(tài)及其大小,采取擴(kuò)大的切緣手術(shù)將有助于醫(yī)師進(jìn)一步清除癌組織,提高術(shù)后生存率[14]。本研究結(jié)果顯示81例PLC患者在根治術(shù)后1 a復(fù)發(fā)率為64.2%,而復(fù)發(fā)組采取了窄切緣手術(shù)、病理分期Ⅲa期、多發(fā)腫瘤、伴有MVI和包膜不完整占比及血清AFP水平均顯著高于未復(fù)發(fā)組,提示以上因素均為影響PLC患者預(yù)后的重要因素,支持有關(guān)報(bào)道的結(jié)果[15]。手術(shù)切緣過窄將造成MVI和病灶切除不徹底,進(jìn)而增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤Ⅲa期的出現(xiàn)表明腫瘤直徑過大,可能存在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散。隨著腫瘤持續(xù)生長(zhǎng),其與周圍組織粘連,引發(fā)其他器官病變,威脅患者生命,加重死亡風(fēng)險(xiǎn)。另腫瘤數(shù)量與其增殖速度呈正相關(guān)。腫瘤數(shù)量多,加速侵犯周圍組織,也影響患者預(yù)后[16,17]。包膜作為腫瘤組織浸潤(rùn)的屏障,主要受腫瘤大小及形態(tài)的影響。隨著腫瘤擴(kuò)大進(jìn)一步壓迫肝臟及其周圍組織,破壞包膜的完整性,加重MVI危險(xiǎn)程度。腫瘤包膜被破壞將導(dǎo)致腫瘤邊界模糊,進(jìn)一步加大手術(shù)難度[18,19]。AFP是目前臨床診斷并評(píng)估治療PLC患者療效的重要指標(biāo),其水平與腫瘤數(shù)量和病情嚴(yán)重程度等呈正相關(guān)。當(dāng)其水平異常升高需引起臨床醫(yī)師的重視,結(jié)合其他檢查進(jìn)一步明確病變情況[20]。

為進(jìn)一步明確影響根治術(shù)后PLC患者腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,我們應(yīng)用多因素Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)采取窄切緣手術(shù)、腫瘤Ⅲa期、多發(fā)腫瘤、伴有MVI、包膜不完整及血清AFP水平高是術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,這些都將直接影響術(shù)后患者預(yù)后。

綜上所述,采取根治HT術(shù)治療PLC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高。采用寬切緣手術(shù)患者預(yù)后可能較好。另影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素較多,包括窄切緣手術(shù)、腫瘤分期晚、多發(fā)腫瘤、伴有MVI、包膜不完整及術(shù)后血清AFP水平下降緩慢等,都將影響腫瘤復(fù)發(fā)和患者預(yù)后。當(dāng)患者存在以上危險(xiǎn)因素時(shí),應(yīng)給予高度重視,認(rèn)真監(jiān)測(cè),對(duì)發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)病灶及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施,以改善患者預(yù)后。本研究存在一些不足之處,如如何確定合適的手術(shù)切緣就是一個(gè)比較難操作的問題。如果不切實(shí)際地?cái)U(kuò)大切除范圍,是否會(huì)導(dǎo)致術(shù)后肝衰竭的發(fā)生,也需要認(rèn)真加以研究。