常 凱,黃亞秋,于立麗,熊建新,楊 明

肝硬化是慢性肝臟損傷后修復(fù)反應(yīng)造成的慢性疾病,其病理學(xué)變化包括肝星狀細(xì)胞活化、細(xì)胞因子釋放、肝功能減退、炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂等[1,2]。肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)是失代償期肝硬化患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,通常伴有門靜脈高壓癥和腹水[3]。肝硬化并發(fā)HRS的發(fā)生機(jī)制尚未明確,并發(fā)HRS后病情呈進(jìn)行性發(fā)展,但在發(fā)病早期為可逆性的功能性腎臟損害,目前尚無明確有效的治療方法,預(yù)后極差[4,5]。肝硬化并發(fā)HRS主要原因是失代償期存在的腹水導(dǎo)致腹內(nèi)壓和門靜脈壓力升高,使內(nèi)臟血管舒張和心輸出量減少,引起腎血流灌注不足。但近年也有研究[6]表明,循環(huán)炎癥介質(zhì)水平在HRS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。此外,還有研究[7,8]表明,肝硬化患者免疫功能失調(diào)與肝功能受損和門靜脈壓力升高有關(guān),而門靜脈壓力升高又是肝硬化并發(fā)HRS的重要原因。本研究分析了肝硬化并發(fā)HRS患者血清細(xì)胞因子和外周血淋巴細(xì)胞亞群變化及短期預(yù)后情況,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年6月～2022年6月我院收治的失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者84例,男46例,女38例;年齡為32～73歲,平均年齡為(48.6±9.8)歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布的《肝硬化診治指南》[9]的標(biāo)準(zhǔn),病因包括乙型肝炎病毒感染61例,丙型肝炎病毒感染7例,酒精性肝硬化6例,原發(fā)性膽汁性肝硬化6例,非酒精性脂肪性肝病4例;Child-Pugh B級44例、C級40例。HRS的診斷符合2007年國際腹腔積液研究小組制定的HRS標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn):接受肝、腎移植;肝臟原發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤;合并嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病;有服用可能導(dǎo)致腎臟功能損傷的藥物;血液系統(tǒng)疾病;合并自身免疫性疾病;妊娠期或哺乳期女性。以24 h內(nèi)肌酐清除率(24-h creatinine clearance,24-cCr)作為腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)的評估標(biāo)準(zhǔn),其中24-cCr<40 mL/min被判斷為并發(fā)HRS患者35例(男性22例,女性13例,年齡為38～73歲,平均年齡為 49.3±9.1歲;Child-Pugh B級10例,C級25例),非HRS患者49例(男性24例,女性25例,年齡為32～70歲,平均年齡為48.1±9.4歲;Child-Pugh B級34例、C級15例)。另選擇同期在我院健康體檢者50例(男性31例,女性19例,年齡26～70歲,平均年齡為46.8±11.3歲)作為對照組。

1.2 治療方法 給予肝硬化患者常規(guī)內(nèi)科綜合治療。給予HRS患者特利加壓素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20093804)0.5 mg加入0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液中靜脈滴注,1次/6 h,連續(xù)2 d。對未出現(xiàn)早期應(yīng)答(sCr下降>25%)者,將特利加壓素的劑量加倍,最大劑量為12 mg·d-1(即每4 h靜脈給藥2 mg),療程為7～14 d。隨訪90 d(生存或死亡)。

1.3 臨床檢測 使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的LX20全自動生化分析儀檢測肝腎功能指標(biāo);采用ELISA法檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α,上海科華生物工程股份有限公司);使用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的CytoFLEX型流式細(xì)胞儀檢測外周血淋巴細(xì)胞亞群。

2 結(jié)果

2.1 三組肝功能指標(biāo)比較 HRS患者血清TBIL和INR水平顯著高于非HRS患者或?qū)φ战M,而血清ALB水平顯著低于非HRS患者或?qū)φ战M(P<0.05,表1)。

表1 三組肝功能指標(biāo)比較

2.2 三組腎功能指標(biāo)比較 HRS患者血清Cys-C、Cr和BUN水平顯著高于非HRS患者或?qū)φ战M,而24h-cCr水平顯著低于非HRS患者或?qū)φ战M(P<0.05,表2)。

表2 三組腎功能指標(biāo)比較

2.3 三組血清細(xì)胞因子水平比較 HRS患者血清CRP、IL-6和TNF-α水平顯著高于非HRS患者或?qū)φ战M(P<0.05,表3)。

表3 三組血清細(xì)胞因子水平比較

2.4 三組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 HRS患者外周血CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞百分比顯著低于非HRS患者或?qū)φ战M(P<0.05),CD4+/CD8+細(xì)胞比值顯著低于對照組(P<0.05,表4)。

表4 三組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5 HRS和非HRS患者預(yù)后分析 在隨訪90 d末,HRS患者死亡29例(82.9%),非HRS患者死亡10例(22.2%,P<0.05)。

3 討論

HRS是發(fā)生在肝硬化患者的一種特殊類型的功能性腎衰竭,以腎臟損害為主要改變,伴有血管活性物質(zhì)激活和循環(huán)功能障礙,臨床表現(xiàn)包括少尿或無尿、稀釋性低血鈉和高肌酐血癥[11]。本研究結(jié)果顯示,HRS患者肝功能損害重,腎功能指標(biāo)升高,而血清ALB和24-cCr顯著降低,預(yù)后差。

肝硬化并發(fā)HRS是一個多因素參與的復(fù)雜過程。目前,臨床普遍認(rèn)為肝硬化并發(fā)HRS是因門靜脈高壓使內(nèi)臟血管舒張,改變外周血液循環(huán)阻力,導(dǎo)致有效動脈血容量減少和平均動脈壓降低,反射性激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng),引起腎血管收縮,進(jìn)而使腎小球濾過率降低[12]。但近年研究[13]表明,部分患者應(yīng)用血管擴(kuò)張劑治療時其藥物治療的應(yīng)答有限,并出現(xiàn)全身系統(tǒng)性炎癥進(jìn)行性加重現(xiàn)象,提示內(nèi)臟血管舒張并不是HRS發(fā)病的唯一機(jī)制。系統(tǒng)性炎癥、微循環(huán)功能障礙和腎小管功能受損等也是HRS發(fā)生的重要機(jī)制[14]。有研究[15]指出,肝硬化患者大量分泌的促炎因子和趨化因子可能增加HRS的發(fā)生風(fēng)險,炎癥介質(zhì)和舒張血管因子大量釋放使內(nèi)臟血管擴(kuò)張、血管阻力降低、有效動脈容量不足。本研究顯示,HRS患者血清CRP、IL-6和TNF-α水平顯著高于非HRS患者或健康人,不僅體現(xiàn)出肝硬化的病理基礎(chǔ)為肝臟局部和全身炎癥反應(yīng),還說明肝硬化并發(fā)HRS患者較未并發(fā)HRS患者存在更為劇烈的炎癥反應(yīng),提示炎癥反應(yīng)在HRS發(fā)生過程中具有重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者并發(fā)HRS后存在更為明顯的全身炎癥反應(yīng),血清IL-6和TNF-α等炎癥因子水平均持續(xù)升高,可以作為患者3個月死亡的獨立預(yù)測因子[16]。

還有學(xué)者[17,18]指出,肝硬化并發(fā)HRS與相關(guān)免疫功能障礙有關(guān),因肝硬化患者易發(fā)生細(xì)菌移位導(dǎo)致感染,病原體相關(guān)分子與模式識別受體結(jié)合可通過胃腸免疫軸引起免疫功能紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致HRS的發(fā)生。肝硬化患者T細(xì)胞亞群在機(jī)體免疫防御功能方面不斷減少,使機(jī)體免疫力不斷降低[19,20]。此外,T淋巴細(xì)胞,尤其是CD4+T細(xì)胞在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,可能在HRS患者全身炎癥性反應(yīng)過程中也發(fā)揮著重要的作用[21]。

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示,失代償期肝硬化患者1 a并發(fā)HRS的概率為18%, 2 a的概率增加至40%左右,約80%明確診斷為HRS患者將于30 d內(nèi)死亡[22]。本研究顯示,肝硬化患者接受常規(guī)治療后,隨訪90 d,病死率為82.9%,遠(yuǎn)高于未并發(fā)HRS患者,提示HRS患者預(yù)后極差。因此,臨床應(yīng)重視對肝硬化并發(fā)HRS的預(yù)防和治療,除常規(guī)處理外,或可從減輕炎癥反應(yīng)和提高免疫功能方面著手尋找有效的干預(yù)措施。