邱婉春,毛小榮,鄧樂風,龔燕華,孫 雪,李俊峰

在代償期肝硬化發(fā)展至失代償期的進展過程中會發(fā)生各種并發(fā)癥。肝硬化患者的肝臟儲備功能低下、免疫力減弱、門脈高壓引起的腸粘膜水腫,致使各種感染風險顯著增加[1]。自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)的概念在 1964 年由 Harold Conn et al 提出[2],指無任何腹腔內(nèi)直接污染來源或腹腔內(nèi)臟器未被破壞的前提下,腸道菌群移位至腹腔所致的腹膜感染和炎癥反應(yīng)[3],是肝硬化等終末期肝病患者常見的并發(fā)癥,其患病率為40%～70%[4]。并發(fā)SBP的肝硬化患者病死率較高,但經(jīng)過早期診斷和治療,其病死率可下降到約20%[5]。肌肉減少癥(sarcopenia)的定義是低肌肉質(zhì)量,已成為肝硬化患者死亡風險的獨立預測因子[6,7]。本研究基于真實世界的臨床數(shù)據(jù),經(jīng)過嚴格的納入和排除標準篩選患者,探討了肝硬化患者肌肉減少癥的發(fā)生率,并分析了影響其發(fā)生的危險因素,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2019年3月～2021年2月我院感染病科住院的所有肝硬化患者,肝硬化的診斷參照2019年發(fā)布的《肝硬化診治指南》的標準[8],SBP的診斷參照2017年發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》的標準[4]。納入標準:(1)年齡超過20歲;(2)有腹部CT檢查結(jié)果。排除標準:(1)患有除肝癌外的其他惡性腫瘤;(2)存在心腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全;(3)存在肝衰竭、呼吸循環(huán)衰竭、腎衰竭和急性胰腺炎;(4)存在甲狀腺功能障礙性疾病和糖尿病;(5)存在自身免疫性疾病;(6)精神性疾病。通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者資料,一般資料包括年齡、性別、病因、臨床癥狀、合并癥、身高和體質(zhì)量,實驗室指標包括白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)、血清白蛋白(albumin,ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和凝血酶原時間國際標準化比值(international normalized ratio,INR)。本研究通過蘭州大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(編號:LDYYLL2022-418)。

1.2 骨骼肌面積評估與肌肉減少癥的判定 在仰臥位下,使用CT掃描儀進行腹部CT掃描。導出第三腰椎(L3)水平橫向CT圖像,應(yīng)用SliceOmatic V5.0圖像分析軟件(Tomovision)以-29～150 HU(hounsfield unit)識別L3水平肌肉(包括腰肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外內(nèi)斜肌和腹直肌),得到L3水平肌肉橫截面積(skeletal muscle area,SMA)。然后,對身高的平方進行歸一化處理,得到第三腰椎骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)。L3-SMI參考值為中國北方人群骨骼肌損失量,采用均值減去兩個標準差方案,男性和女性的參考值分別為37.9 cm2/m2和28.6 cm2/m2,低于參考值則定義為肌肉減少癥[9]。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 本研究納入311例肝硬化患者,發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥者36例(11.6%)和無肌肉減少癥者275例(88.4%);兩組年齡、男性和發(fā)生SBP占比存在顯著性統(tǒng)計學差異(P<0.05,表1);兩組BMI、外周血WBC計數(shù)、Hb、白蛋白和HDL水平也存在顯著性差異(P<0.05,表2);對住院患者進行30天隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)兩組SBP發(fā)生率存在顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01,表1),而肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)、上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)和血栓形成等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組實驗室指標比較

2.2 影響肌肉減少癥發(fā)生的因素分析 以兩組間有統(tǒng)計學差異的指標為自變量,以肝硬化患者是否合并肌肉減少癥為因變量,進行向前逐步 Logistic 回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、性別、WBC、Hb、ALB、BMI可以顯著影響肝硬化患者肌肉減少癥的發(fā)生(P值均<0.05,表3);更進一步分析其影響系數(shù),發(fā)現(xiàn)隨著年齡和WBC增高或男性、Hb、ALB和BMI降低,肝硬化患者出現(xiàn)肌肉減少癥的可能性就越高。

表3 肌肉減少癥發(fā)生的可能影響因素分析

3 討論

在本研究,我們通過對311例肝硬化患者臨床資料分析,發(fā)現(xiàn)年齡、性別、WBC、Hb、ALB、BMI為并發(fā)肌肉減少癥的影響因素。經(jīng)過對病例的隨訪分析,并發(fā)肌肉減少癥的肝硬化患者在住院30天內(nèi)SBP發(fā)生率增高。

一項大型、多中心研究針對來自5個北美肝移植中心的396例肝硬化患者建立了男性、女性分別為<50 cm2/m2和<39cm2/m2的標準化臨界值[10],以定義肝硬化患者的骨骼肌減少癥。但由于種族在基線肌肉質(zhì)量和肌肉損失中的作用尚未確定,我們研究團隊前期進行的在中國北方四個城市開展的一項大型、多中心研究所界定的均值減去兩個標準差方案[9],即男性和女性的參考值分別為37.9cm2/m2和28.6cm2/m2,低于參考值則定義為骨骼肌減少癥。因此,本研究采用上述界值來確定肝硬化患者是否存在肌肉減少癥。

骨骼肌減少癥的發(fā)生與性別相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中男性更易并發(fā)骨骼肌減少癥。除此之外,更有證據(jù)表明,與女性相比[11],并發(fā)骨骼肌減少癥與男性肝硬化患者的病死率有不成比例的更高的相關(guān)性。對患者進行隨訪分析,在并發(fā)SBP和UGIB亞組中,未發(fā)現(xiàn)不同性別之間存在差異,表明性別對于骨骼肌減少癥影響肝硬化患者預后沒有預后預測價值。肝硬化患者營養(yǎng)不良和骨骼肌減少癥背后的現(xiàn)實比預期的更為復雜[12],可能的原因是男性與女性終末期肝病患者的身體成分變化是不同的,脂肪消耗在女性更常見,而肌肉損害在男性中更具特征[13],可能涉及脂肪酸儲存、動員和氧化的差異[14]。從多因素分析中可以看出,除年齡、性別外,WBC、Hb、ALB也為肌肉減少癥的影響因素。肝硬化患者長期蛋白合成不足、消耗增加,會導致機體免疫力降低、細胞數(shù)下降,都會使肌肉減少癥發(fā)病率增加[15]。

在住院30天內(nèi)發(fā)生SBP的亞組中,是否并發(fā)肌肉減少癥為唯一納入多因素分析的因素。去年,國外一項研究報道,發(fā)現(xiàn)骨骼肌減少癥使SBP發(fā)生風險增加2.5倍[16]。肝硬化患者長期的營養(yǎng)不良、缺乏運動,致使機體免疫系統(tǒng)功能減弱,增加了感染的機會。

本研究存在一定的局限性。因為系回顧性研究,我們無法評估患者的代謝特征,如血清瘦素、雌激素水平、胰島素抵抗和炎癥標志物[17]。我們也無法評估肌肉功能(例如握力)的變化[18],這在一些研究中發(fā)現(xiàn)與病死率相關(guān)[19]。在篩選病例環(huán)節(jié)過于嚴格,將肝硬化或肝臟腫瘤外可能造成肌肉減少癥的因素均排除,可能在研究中造成肌肉減少癥陽性病例減少。肌肉減少癥發(fā)生時會造成身體結(jié)構(gòu)成分變化,一些脂肪指標包括皮下脂肪指數(shù)、內(nèi)臟脂肪指數(shù)等對于肝硬化、肝癌和等待肝移植的肝硬化患者的其他并發(fā)癥和預后也存在著一定的變化[20,21]。這些均需要更大樣本的前瞻性研究進行觀察分析。此外,考慮到女性肝硬化患者中骨骼肌減少癥的患病率較低,需要納入更多的女性肝硬化患者來確定骨骼肌減少癥和皮下肥胖之間的各種相互作用。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)BMI、WBC、Hb、ALB為肌肉減少癥的影響因素,而肌肉減少癥則為肝硬化患者短期內(nèi)發(fā)生SBP的重要預測因素。