裴素娟,郭錦輝,魏曉霞

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是由于服用各種成分明確或不明確的藥物后發(fā)生的一種常見的藥物不良反應(yīng),包括急性或慢性肝損傷[1,2]。國內(nèi)一項回顧性研究報道稱DILI病例在住院患者中的發(fā)病率較高[3,4]。當(dāng)藥物被停用時,多數(shù)DILI患者肝臟損害會逐漸恢復(fù),但是DILI狀態(tài)可能會持續(xù)存在較長的時間,甚至在少數(shù)病例出現(xiàn)疾病進(jìn)展,演變成肝衰竭或慢性肝損傷。DILI的發(fā)生及其嚴(yán)重程度受多種因素的影響[5],這些因素與個體遺傳、免疫和代謝因素有關(guān),并可能相互影響[6]。一般認(rèn)為,高齡、女性或慢性肝病人群更易發(fā)生DILI[7-9]。此外,包括超重、代謝綜合征、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等也被認(rèn)為會顯著影響DILI患者的臨床表現(xiàn)和臨床結(jié)局[10,11]。不同特性的藥物也可能導(dǎo)致DILI的發(fā)生,包括藥物劑量、親脂性和肝臟代謝程度等。本研究回顧性分析了我院診治的DILI患者的臨床資料,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年9月～2022年3月我院診治的DILI患者104例,男性57例,女性47例;年齡為57(40,67)歲。根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組制定的《藥物性肝損傷診治指南》的標(biāo)準(zhǔn)診斷[12]。另選擇同期入院診治的非DILI患者148例,男性66例,女性82例;年齡為54(38,68)歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 病史詢問和血清檢測 記錄病史資料,使用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的AU5800全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)。

1.3 臨床肝損傷程度評估 0級:無肝損傷;1級(輕度肝損傷):血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)和/或堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)輕度升高,總膽紅素(total bilirubin,TBIL)<2.5 正常值上限(ULN),凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5;2級(中度肝損傷):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥2.5 ULN,或雖無TBIL升高,但I(xiàn)NR≥1.5;3級(重度肝損傷):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥5 ULN,伴或不伴INR≥1.5;4級(急性肝衰竭):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1μmol/L),INR≥2.0或凝血酶原活動度<40%,同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病,或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭;5 級(致命):因DILI死亡,或需接受肝移植[12]。

1.4 肝穿刺檢查 肝穿刺前,患者簽署知情同意書。囑患者平臥,監(jiān)測生命體征,手術(shù)時無菌操作,在超聲引導(dǎo)下選擇肝右葉遠(yuǎn)離大血管處為穿刺點(diǎn),采用美國巴德公司16 G肝穿刺針于呼氣末進(jìn)針穿刺,標(biāo)本至少包含6個完整的匯管區(qū)。對所獲得的肝組織制片,在光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 24.0 Statistics 軟件行統(tǒng)計學(xué)分析,對偏態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn),應(yīng)用單因素和多因素Logistic回歸分析影響DILI嚴(yán)重程度的因素,P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 致病藥物分布 本組DILI患者致病藥物包括中草藥、抗生素類、非甾體抗炎藥、心血管藥物、抗風(fēng)濕藥物、消化系統(tǒng)藥物、精神類藥物和內(nèi)分泌疾病藥物等,具體分布見表1。

表1 104例DILI患者致病藥物種類分布

2.2 肝組織學(xué)表現(xiàn)情況 在本組104例DILI患者中,有17例進(jìn)行了肝穿刺活檢,其組織學(xué)表現(xiàn)包括肝細(xì)胞氣球樣變性11例(64.7%)、點(diǎn)灶10例(58.8%)、橋接壞死4例(23.5%)、匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤15例(88.2%)、肝細(xì)胞內(nèi)淤膽或膽栓形成5例(29.4%)和肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成1例(5.9%)。

2.3 DILI發(fā)生的單因素分析 DILI組高血壓和血脂異常發(fā)生率顯著高于非DILI組(P<0.05,表2)。

表2 兩組一般基線資料[%,M(P25,P75)]比較

2.4 兩組血生化指標(biāo)比較 DILI組血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TG和TC水平均顯著高于非DILI組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血生化指標(biāo)[M(P25,P75)]比較

2.5 DILI發(fā)生的多因素分析 以DILI是否發(fā)生為因變量(0=否;1=是),將單因素分析顯示具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行賦值或直接進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂異常[OR=2.17,95%CI(1.39～3.40),P=0.001]是DILI發(fā)生的獨(dú)立危險因素。

2.6 不同嚴(yán)重程度 DILI單因素和多因素分析 在104例DILI患者中,臨床嚴(yán)重程度≤2級和≥3級者分別為80例和24例;單因素分析發(fā)現(xiàn),血脂異常和用藥時間與DILI患者嚴(yán)重程度有關(guān)(P<0.05);經(jīng)多因素分析,結(jié)果顯示血脂異常和用藥時間延長是影響DILI患者嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素(P<0.05,表4)。

表4 不同嚴(yán)重程度DILI單因素和多因素分析

3 討論

與既往研究結(jié)果相似,我們發(fā)現(xiàn)高脂血脂與DILI發(fā)生及其嚴(yán)重程度相關(guān)。血脂異常將增加患DILI的風(fēng)險,并可以通過以下幾個方面來加以解釋。首先,營養(yǎng)不良會減緩藥物清除速度,從而導(dǎo)致藥物消除延遲和更高的血漿藥物水平[5];其次,是宿主因素。當(dāng)出現(xiàn)營養(yǎng)過?；蛐锞茣r,可介導(dǎo)宿主產(chǎn)出藥物相關(guān)的氧化性肝損傷,導(dǎo)致脂肪變性、脂質(zhì)過氧化和線粒體變性[13-17];最后,高脂血癥常常需要使用他汀類藥物進(jìn)行治療,目前所有臨床可應(yīng)用的他汀類藥物主要是通過肝臟清除的,而這些藥物在清除過程中被證明存在著肝臟毒性[18]。

先前的研究表明,非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生DILI的風(fēng)險更高[19-22]。不過,本研究并未對脂肪肝與DILI之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行專門的研究。由于脂肪肝也可能是由酒精、肥胖或代謝因素引起的,需要專門設(shè)計相關(guān)研究,以獲得更為科學(xué)的資料。本研究的結(jié)果顯示,相較于服藥時間較短(≤30 d)的患者,那些服藥時間較長者(≥30 d)更易出現(xiàn)較為嚴(yán)重的DILI,與先前的研究結(jié)論是一致的[23-25]。本研究并未發(fā)現(xiàn)致病藥物類型與DILI嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。既往探討不同致病藥物與DILI導(dǎo)致肝損傷程度的關(guān)系研究對此尚無定論。有報道兩種或兩種以上肝毒性藥物聯(lián)合使用會增加DILI的患病風(fēng)險[19]。不過,另一項研究則聲稱DILI的發(fā)生風(fēng)險與合并癥或藥物聯(lián)用并無關(guān)聯(lián)[26]。在世界范圍內(nèi),中藥制劑治療也逐漸成為導(dǎo)致DILI的主要原因。在歐美國家,由中藥制劑引起的DILI病例約占總體病例的10%左右,而在亞洲國家,超20%DILI病例是由中藥制劑引起的[21,22]。我們發(fā)現(xiàn)DILI致病藥物以中藥制劑為主,抗生素類和非甾體類抗炎藥物也占有很大的比例。不過,對于中藥制劑治療的選擇還是需要認(rèn)真觀察和及時處理的。

綜上所述,DILI的發(fā)生與基礎(chǔ)疾病和血脂異常顯著相關(guān)。同時,高脂血癥和用藥時間過長則會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的DILI發(fā)生,臨床需要認(rèn)真防治。