吳 非,郭 雯,張 群

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 發(fā)病率逐年升高,是代謝綜合征的主要發(fā)病原因,也是肝癌患病率增加的原因之一[1]。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),后者在一些危險因素的持續(xù)作用下可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化和終末期肝病。有充分的研究證據(jù)表明NAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、心血管疾病、慢性腎臟疾病、結(jié)直腸癌等多種慢性病密切相關(guān)[2,3]。然而,目前還沒有治療NAFLD的有效藥物。因此,深入了解其發(fā)病機(jī)制、危險因素,進(jìn)而早期進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。骨骼肌是葡萄糖攝取和利用的主要場所,是機(jī)體最大的胰島素靶器官,胰島素刺激的葡萄糖攝取大約80%是在骨骼肌進(jìn)行的[4],故骨骼肌是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)發(fā)生最早和最重要的部位。既往學(xué)者們關(guān)注的焦點是骨骼肌IR,而近年研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量(skeletal muscle mass,SMM)減少可能是IR相關(guān)性疾病之一,也是糖尿病和代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的根源[5,6]。IR是NAFLD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。因此,SMM減少與NAFLD關(guān)系的研究也是近年來研究的熱點。一項為期10年的回顧性隊列研究和另一項為期7年的縱向研究結(jié)果均表明,SMM減少是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素[7,8],但是目前在中國人群,關(guān)于SMM與NAFLD,尤其是與進(jìn)展性肝纖維化的研究卻鮮有報道。本研究調(diào)查了NAFLD患者SMM發(fā)生情況及其與進(jìn)展性肝纖維化的關(guān)系,進(jìn)而可能為早期篩查和預(yù)防NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年1月～2021年6月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康管理中心健康體檢者7467例,其中根據(jù)腹部超聲檢查診斷為NAFLD患者3385例。NAFLD的診斷參照2018年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的非酒精性脂肪性肝病防治指南[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 男性每周飲酒量超過140 g,女性超過70 g; (2)伴有病毒性肝炎、自身免疫性肝病;(3)甲狀腺功能減退癥、慢性腎臟病、惡性腫瘤、妊娠期女性或存在嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(編號:2020-SR-346),所有受試者簽署知情同意書。

1.2 資料收集和實驗室檢測 問卷調(diào)查包括既往史、用藥史。按國際標(biāo)準(zhǔn)測定身高、體質(zhì)量、血壓,計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。使用桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司提供的URIT-3000Plus型全自動血細(xì)胞分析儀測定血小板計數(shù);使用美國貝克曼公司提供的AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo);使用日本ADAMS A1c/HA-8160高效液相色譜儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3 人體成分分析 使用韓國Inbody 770人體成分分析儀[生物電阻抗法(BIA)]檢測人體成分,測定四肢骨骼肌質(zhì)量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)。根據(jù)文獻(xiàn)報道[10],骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)以ASM/體質(zhì)量表示。

1.4 NAFLD纖維化評分(NFS) 采用NFS評分評估NAFLD患者是否存在進(jìn)展性肝纖維化,即NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+ 0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損或糖尿病(有=1,無=0)+0.99×(谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶)-0.013×血小板計數(shù)(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。當(dāng)NFS>0.676時,定義為進(jìn)展性纖維化,NFS<-1.455則除外進(jìn)展性纖維化[11]。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 與對照組比,NAFLD患者年齡、男性占比、收縮壓、舒張壓、BMI、空腹血糖(FPG)、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和尿酸水平均顯著升高,而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和SMI均顯著降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組一般資料和實驗室指標(biāo)的比較

2.2 SMI與NAFLD關(guān)系分析 以有無NAFLD為因變量,以SMI為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果提示,校正年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C和尿酸后,SMI仍然是NAFLD的影響因素 (P<0.001,表2)。

表2 Logistic回歸分析SMI與NAFLD的關(guān)系

2.3 SMI三分位數(shù)分組與NAFLD關(guān)系的多因素分析 在7467例體檢人群中,將SMI三分位,即SMI低水平(SMI<38.3%,n=2496)、中水平(SMI 38.3%～41.2%,n=2479)和高水平(SMI >41.2%,n=2492)分組,以有無NAFLD為因變量,以SMI三分位數(shù)為自變量,其中以高SMI水平為參照,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果提示,校正一些危險因素,如年齡、血糖和血脂后,低SMI水平組和中SMI水平組患NAFLD的風(fēng)險分別增加了1.482倍和2.328倍 (表3)。在總?cè)巳褐?低、中和高SMI組NAFLD發(fā)生率分別為53.5%、46.8%和35.8%(P<0.05)。

表3 SMI三分位數(shù)分組與NAFLD關(guān)系的多因素分析

2.4 進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生情況 在3385例NAFLD患者中,發(fā)現(xiàn)NSF<-1.455(無肝纖維化)者2591例(76.5%),0.676≥NSF≥-1.455(非進(jìn)展性肝纖維化)者755例(22.3%),NSF>0.676(進(jìn)展性肝纖維化)者39例(1.2%)。進(jìn)展性肝纖維化組SMI顯著低于非進(jìn)展性肝纖維化組和無肝纖維化組[分別為(37.6±3.6)% 、(38.1±3.5)% 和(39.0±3.2)%,P<0.01]。

2.5 SMI與進(jìn)展性肝肝纖維化的關(guān)系 以有無進(jìn)展性肝纖維化(0= NSF<-1.455,1=0.676≥NSF≥-1.455,2= NSF>0.676)為因變量,以SMI為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果提示,校正收縮壓、舒張壓、HbA1c、TC、LDL-C和尿酸后,SMI仍然是進(jìn)展性肝纖維的獨立影響因素(OR=0.917,95%CI 0.833～0.972,P=0.032,表4)。

表4 多元Logistic回歸分析SMI與進(jìn)展性肝肝纖維化的關(guān)系

2.6 不同SMI分組患者進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率比較 在3385例NAFLD患者中,將SMI三分位,即SMI低水平(SMI<37.5%,n=1129)、中水平(SMI 37.5～40.7%,n=1128)和高水平(SMI >40.7%,n=1128)分組,結(jié)果提示,低、中和高SMI組進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率分別為1.9%、1.0%和0.6%(P<0.05),無進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率分別為26.6%、22.2%和18.0%(P<0.05),無肝纖維化發(fā)生率分別為71.5%、76.8%和81.4%(P<0.05)。

3 討論

既往學(xué)者普遍關(guān)注骨骼肌胰島素抵抗與NAFLD的關(guān)聯(lián)[12],而近期研究發(fā)現(xiàn)SMM減少可能才是NAFLD發(fā)生發(fā)展的根源。一項基于大樣本人群的7年縱向隊列研究表明,SMM降低是NAFLD事假發(fā)生的獨立危險因素[13,14]。SMM增加可能有助于預(yù)防NAFLD的發(fā)生和延緩NAFLD的進(jìn)展[8,15-17]。本研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者SMI顯著低于對照組。根據(jù)SMI三分位數(shù)將人群分為三組,結(jié)果提示隨著SMI的升高,NAFLD發(fā)生率逐漸下降,故我們推測SMM降低可能參與NAFLD的發(fā)生,其可能的機(jī)制是[18,19]:(1)骨骼肌是胰島素刺激葡萄糖攝取的最主要的靶器官。當(dāng)骨骼肌質(zhì)量減少時,骨骼肌攝取葡萄糖減少,胰島素敏感性降低,故骨骼肌質(zhì)量減少可促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生;(2)骨骼肌可分泌多種肌肉因子,如鳶尾素。運動產(chǎn)生的鳶尾素可參與過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)信號通路,在肝臟脂肪酸β氧化過程中發(fā)揮重要的作用,進(jìn)而改善肝臟脂肪變性和胰島素敏感性。骨骼肌質(zhì)量減少可引發(fā)運動能力減退,能量消耗減少,造成肥胖,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和肝臟脂肪變性;(3)骨骼肌質(zhì)量減少者存在慢性肝內(nèi)炎癥。系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。

最近一些研究重點關(guān)注NAFLD患者SMM與肝纖維化發(fā)生的相關(guān)性。如一項系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示,NAFLD患者SMI顯著低于健康人,肌少癥患者NAFLD和進(jìn)展性肝纖維化發(fā)病風(fēng)險顯著增加[20]。在NAFLD患者,低SMM與進(jìn)展性肝纖維化密切相關(guān)[10]。在521例NAFLD患者,研究發(fā)現(xiàn)低SMM是進(jìn)展性肝纖維化的獨立預(yù)測因子[21]。本研究采用NFS評估NAFLD患者肝纖維化情況,結(jié)果也發(fā)現(xiàn),進(jìn)展性肝纖維化患者SMI顯著低于無肝纖維化者。即使校正一些代謝因素后,SMI仍然是進(jìn)展性肝纖維化的獨立影響因素。隨著SMI的升高,無肝纖維化發(fā)生率逐漸升高,而進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率逐漸下降。

然而,本研究也存在一定的不足之處:(1)本研究因是橫斷面研究,不能確定低SMM與 NAFLD或進(jìn)展性肝纖維化有確切的因果關(guān)系,故需要更大規(guī)模的前瞻性研究證實本研究結(jié)果;(2)雙能X線和CT掃描是測定骨骼肌質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn),但這兩項檢查均有輻射暴露,并且價格較高。本研究采用生物電阻抗分析評估骨骼肌質(zhì)量,結(jié)果需要評估;(3)肝穿刺病理學(xué)檢查是診斷進(jìn)展性肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用美國胃腸病協(xié)會發(fā)布的指南推薦的NFS進(jìn)行肝纖維化初步評估,也需要驗證;(4)本研究未測定炎癥或胰島素抵抗的標(biāo)志物。