郝岸華,杜忠彩,周 林,馬磊

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)持續(xù)感染超過(guò)6個(gè)月以上,肝組織發(fā)生不同程度炎癥壞死和(或)肝纖維化的慢性疾病[1]。由于慢性HBV感染導(dǎo)致細(xì)胞炎癥,而已經(jīng)壞死的肝細(xì)胞就會(huì)被機(jī)體修復(fù)來(lái)清除,在肝臟自我修復(fù)過(guò)程中就會(huì)不斷出現(xiàn)增生的纖維組織,最終導(dǎo)致正常肝組織受到破壞,從而形成不同程度的纖維組織包繞結(jié)節(jié),形成纖維化和假小葉,進(jìn)而導(dǎo)致肝組織正常結(jié)構(gòu)和血供遭到破壞,形成肝硬化[2,3]。肝臟硬度檢測(cè)(liver stiffness measurement,LSM)是檢測(cè)肝纖維化程度的一個(gè)指標(biāo),主要通過(guò)超聲彈性成像檢測(cè)。既往研究[4]報(bào)道,LSM評(píng)估CHB和非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化有較高的準(zhǔn)確性。S指數(shù)是適用于評(píng)估CHB患者肝纖維化的非創(chuàng)傷性診斷模型,由血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、白蛋白(albumin,ALB)和血液血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立的簡(jiǎn)單組合。既往研究[5]報(bào)道,S指數(shù)在檢測(cè)顯著性肝纖維化和肝硬化方面具有中等的診斷效能,可作為非侵入性評(píng)估方法應(yīng)用于臨床。本研究檢測(cè)了CHB患者LSM和S指數(shù),并探討了各指標(biāo)評(píng)估肝纖維化的效能,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2020年6月～2022年6月我院收治的CHB患者95例,男性59例,女性36例;年齡為26～67歲,平均年齡為(39.5±10.3)歲。符合2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):其他嗜肝病毒感染導(dǎo)致的肝炎;合并惡性腫瘤;存在嚴(yán)重的心腦血管疾病;存在血液系統(tǒng)疾病;存在自身免疫性疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 指標(biāo)檢測(cè) 使用Fibroscan肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)儀檢測(cè)LSM;使用日立HITACHI7600-120全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)血生化指標(biāo);使用希森美康2800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及其配套試劑檢測(cè)外周血PLT計(jì)數(shù);S指數(shù)=1000×GGT(u/L)/[PLT(×109/L)×ALB(g/L)2][7]。

1.3 肝活檢 使用16 G穿刺針(美國(guó)巴德公司)行經(jīng)皮肝臟穿刺術(shù),獲取肝組織(長(zhǎng)度>1．5 cm),經(jīng)5%甲醛溶液固定、石蠟包埋,使用切片機(jī)(德國(guó)萊卡公司)切片,行HE染色,閱片。參照指南[8],應(yīng)用Scheuer System評(píng)分系統(tǒng)將肝組織纖維化程度分為 S0(無(wú)肝纖維化)、S1(匯管區(qū)擴(kuò)大,肝纖維化)、S2 (纖維間隔形成,小葉結(jié)構(gòu)保留)、S3(纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂,無(wú)肝硬化)和S4 (早期肝硬化或肯定的肝硬化)。將肝纖維化分期≥S2定義為顯著性肝纖維化,將肝纖維化分期≥S3定義為進(jìn)展期肝纖維化。根據(jù)肝組織炎癥活動(dòng)度分為G0(無(wú)炎癥)、G1(匯管區(qū)炎癥,小葉內(nèi)變性及少數(shù)壞死灶)、G2(匯管區(qū)及周圍輕度碎屑樣壞死,小葉內(nèi)變性、點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸小體)、G3(匯管區(qū)及周圍中度碎屑樣壞死,小葉內(nèi)變性、壞死重或見橋接壞死)和G4(匯管區(qū)及周圍重度碎屑樣壞死,橋接壞死范圍廣,累及多個(gè)小葉,小葉結(jié)構(gòu)失常)。將肝組織炎癥分級(jí)≥G2定義為顯著性肝組織炎癥。

2 結(jié)果

2.1 不同肝組織炎癥程度的CHB患者LSM和S指數(shù)比較 經(jīng)肝組織學(xué)檢查,在95例CHB患者中發(fā)現(xiàn)非顯著性炎癥(G0～G1)CHB患者66例,顯著性炎癥(G2～G4)者29例;顯著性炎癥組LSM和S指數(shù)顯著大于非顯著性炎癥組(P<0.05,表1)。

表1 不同肝組織炎癥程度的CHB患者LSM和S指數(shù)比較

2.2 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM和S指數(shù)比較 經(jīng)肝組織學(xué)檢查,在95例CHB患者中發(fā)現(xiàn)肝纖維化分期S0～S1者62例,S2者19例,S3～S4者14例;S2組LSM和S指數(shù)顯著大于S0～S1組(P<0.05),S3～S4組LSM和S指數(shù)顯著大于S2組(P<0.05,表2)。

表2 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM和S指數(shù)比較

2.3 LSM和S指數(shù)診斷肝纖維化程度的效能 LSM和S指數(shù)診斷顯著性肝纖維化和進(jìn)展期肝纖維化的AUC相比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3、表4、圖1、圖2)。

圖1 LSM和S指數(shù)判斷CHB患者顯著性肝纖維化的ROC分析

圖2 LSM和S指數(shù)判斷CHB患者進(jìn)展期肝纖維化的ROC分析

表3 LSM和S指數(shù)診斷顯著性肝纖維化的效能

3 討論

根據(jù)《2019年中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》[9]公布的數(shù)據(jù),自2013年開始至2016年,我國(guó)乙型肝炎新增患者人數(shù)保持在95萬(wàn)左右,到了2017年,出現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì),突破100萬(wàn),2019年乙型肝炎新增患者人數(shù)為100.54萬(wàn)。如果HBV感染被及時(shí)干預(yù)治療,能夠有效降低病毒的活躍性,但若未及時(shí)治療,肝臟受損日益加重,導(dǎo)致肝纖維化,繼而引發(fā)肝硬化,甚至最后演變?yōu)楦伟10,11]。相關(guān)研究[12]報(bào)道,進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化是慢性乙型肝炎患者病死的主要原因。肝纖維化會(huì)使肝臟的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂,并使得肝臟功能異常。肝纖維化的原發(fā)病可引起肝臟體積、形態(tài)改變,牽拉肝臟外層的包膜,會(huì)引起肝區(qū)脹痛等不適癥狀,影響工作和生活[13]。臨床上,干預(yù)肝纖維化的治療措施主要包括病因治療、抗肝纖維化治療和中藥制劑治療等,但治療效果并不十分理想[14]。由于CHB患者肝組織存在不同程度的炎癥和肝纖維化,可能會(huì)影響抗病毒治療效果。本組病例經(jīng)肝組織學(xué)檢查,在95例CHB患者中,發(fā)現(xiàn)非顯著性肝組織炎癥(G0～G1)者66例,顯著性炎癥(G2～G4)者29例。肝纖維化分期S0～S1者62例,S2者19例,S3～S4者14例。本研究提示CHB患者多數(shù)伴有不同程度的肝纖維化。因此,臨床監(jiān)測(cè)CHB患者肝纖維化程度具有重要的臨床意義。

常用的肝臟穿刺本身是一種有創(chuàng)性的操作,臨床不便于多次穿刺。因此,采用無(wú)創(chuàng)性診斷方法評(píng)價(jià)肝纖維化具有重要的意義[15]。肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)獲取LSM和由常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)建立的針對(duì)CHB患者的S指數(shù)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),能評(píng)估肝纖維化程度[16,17]。因此,本研究檢測(cè)了CHB患者LSM和S指數(shù),并探討了各指標(biāo)與肝纖維化程度的關(guān)系,為臨床防治肝纖維化提供依據(jù)。本研究肝纖維化分期為S2～S4的CHB患者LSM和S指數(shù)水平顯著高于肝纖維化分期為S0～S1的CHB患者或S2的CHB患者。已有研究[18,19]表明,LSM和S指數(shù)均與肝纖維化分期呈正相關(guān),是肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究結(jié)合上述報(bào)道,提示CHB患者LSM和S指數(shù)變化可能與肝纖維化密切相關(guān),可作為評(píng)估患者肝纖維化程度的有效指標(biāo)。

本研究應(yīng)用LSM和S指數(shù)診斷顯著性肝纖維化的AUC分別為0.891和0.889,其截?cái)帱c(diǎn)分別為6.0和0.7。LSM與S指數(shù)診斷顯著性肝纖維化的AUC相比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LSM和S指數(shù)診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC分別為0.872和0.807,其截?cái)帱c(diǎn)分別為8.0和0.8。LSM與S指數(shù)診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC相比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[20]報(bào)道,LSM診斷進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的ROC的AUC均為0.89,本研究結(jié)果與上述報(bào)道基本一致。由血清GGT、ALB和血液PLT計(jì)算出來(lái)的S指數(shù)預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者肝纖維化和肝硬化的AUC分別為0.672和0.679[21]。本研究結(jié)果高于上述報(bào)道,可能是由于本研究納入CHB患者,肝纖維化程度不同,血清學(xué)指標(biāo)差異較大,肝癌患者可能肝臟損傷更嚴(yán)重,而血清學(xué)指標(biāo)無(wú)較大變化,導(dǎo)致S指數(shù)的診斷效能有所降低。

綜上所述,CHB患者LSM和S指數(shù)與肝纖維化程度密切相關(guān),監(jiān)測(cè)LSM和S指數(shù)變化有助于評(píng)估肝纖維化程度。本研究為單中心研究,可能存在選擇偏倚,后期仍需進(jìn)一步采用多中心、大樣本臨床研究進(jìn)行深入探討。