軒晨昊，田靜，姜淑云，王大鵬，顧婧曉，許紅陽（.南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 無錫 403；.南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，江蘇 無錫 403）

肺移植是良性終末期肺病的有效治療選擇［1］，近年來肺移植的數(shù)量不斷增加，技術日漸成熟，但與接受其他實體器官移植的患者相比預后還有差距［2］。一方面肺移植術后早期常存在一些感染的風險因素：手術造成物理屏障破壞，容易誤吸［3］；支氣管血液循環(huán)破壞，功能和完整性損傷［4］；供體肺去神經(jīng)，導致咳嗽反射減弱［5］；免疫抑制藥物的影響，促進感染病原體定植和侵襲［6］。另一方面是肺同種異體移植功能障礙與閉塞性細支氣管炎綜合征［7］。其中感染是移植后 1 年內死亡的主要原因。免疫抑制治療是移植后管理的主要治療藥物，免疫抑制方案對于減少感染和維持移植功能非常重要［8］，他克莫司是肺移植術后患者免疫抑制方案的重要組成。他克莫司可減少急性同種異體移植排斥反應和移植物丟失，但與嚴重的不良反應有關，包括腎毒性和感染等［9-10］，雖然低劑量他克莫司免疫抑制是腎移植和肝移植的標準治療［11-12］，但在肺移植中的最佳治療水平尚未確定，本研究分析術后他克莫司谷濃度與肺移植術后早期預后的相關性，探討與肺移植患者更好結局相關的他克莫司水平。

1 資料與方法

1.1 病例資料：選擇2017 年1 月1 日至2020 年12 月1 日無錫市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的64 例行肺移植手術早期預后良好患者（30 d 存活）和36 例行肺移植手術早期預后不良患者（30 d 未存活）的臨床資料并符合納入和排除標準作為研究對象。納入標準：年齡≥18 歲；行肺移植手術患者；術后存活時間≥24 h。排除標準：行二次肺移植患者3 例；合并其他實體器官移植患者1 例；長期使用免疫抑制劑患者3 例；資料丟失2 例。最終納入64 例行肺移植手術早期預后良好患者和36 例行肺移植手術早期預后不良患者。本研究經(jīng)無錫市人民醫(yī)院科研倫理委員會審核批準。

1.3 急性腎功能不全的診斷：① 術后每日血肌酐增加水平在44.2 μmol/L 及以上；② 出現(xiàn)尿量減少或血尿素氮升高等腎前性氮質血癥表現(xiàn)，或出現(xiàn)間斷性無尿或突然少尿等腎后性氮質血癥［13］。

1.4 肺部感染的診斷：根據(jù)我國肺移植術后感染的診斷標準：① 典型癥狀、體征及痰液性狀；② 實驗室檢查：炎癥指標（如白細胞、中性粒細胞、C 反應蛋白和血清降鈣素原等）升高，血培養(yǎng)或痰培養(yǎng)檢出細菌可明確病原體；③ 影像學檢查：肺炎胸部CT 或 X 線檢查提示新出現(xiàn)或進展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影，支氣管炎影像學檢查正?；蛐夭縓 線片表現(xiàn)為中等量間質滲出［14］。

1.5 原發(fā)性移植物失功（primary graft dysfunction，PGD）的診斷：依據(jù)2016 年國際心肺移植協(xié)會對PGD 定義，0 級PGD：胸片未顯示肺水腫，任意氧和指數(shù)；1 級PGD：胸片顯示肺水腫，并且氧和指數(shù)＞300；2 級PGD：胸片顯示肺水腫，并且200 ≤氧和指數(shù)≤300；3 級PGD：胸片顯示肺水腫，并且氧和指數(shù)＜200。本研究觀察的PGD 等級是根據(jù)肺移植手術結束后的24 h 胸片和氧和指數(shù)進行定義的［15］。

1.6 觀察指標：本研究為描述性研究，查閱患者的病歷資料并記錄。肺移植患者的年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、性別、原發(fā)病、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。術前48 h 內淋巴細胞、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、血肌酐。術中體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的應用、移植手術類型。術后24 h 內淋巴細胞、他克莫司谷濃度。重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）住院期間急性腎功能不全、肺部感染發(fā)生情況、機械通氣時間、ICU 住院時間、PGD分級（24 h）和30 d 存活情況。

1.7 統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s），符合正態(tài)分布，組間比較采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比，組間比較采用卡方檢驗。以肺移植術后患者30 d 生存情況為終點繪制K-M 生存曲線，根據(jù)術后第1 天的他克莫司濃度是否大于10 ng/ml 進行分組。采用Cox 比例風險模型進行單因素分析和多因素分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 本研究納入64 例行肺移植手術早期預后良好患者（30 d 存活）和36 例行肺移植手術早期預后不良患者（30 d 未存活），兩組患者觀察指標比較（表1）。兩組肺移植術后患者在年齡、BMI、性別、原發(fā)病、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史，術前48 h 內淋巴細胞、血肌酐，術中ECMO 的應用、移植手術類型，術后24 h 內淋巴細胞、ICU 住院期間肺部感染發(fā)生情況方面差別無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），在丙氨酸轉氨酶（t ＝-2.922，P ＝0.004）、天冬氨酸轉氨酶（t ＝-2.470，P ＝0.015）、術后24 h 他克莫司谷濃度（t ＝0.214，P ＝0.033）、ICU住院期間急性腎功能不全（χ2＝7.742，P ＝0.005）、機械通氣時間（t ＝=-4.194，P ＜0.001）、ICU 住院時長（t ＝-2.335，P ＝0.022）和PGD 分級（χ2＝7.187，P ＝0.028）方面有顯著的統(tǒng)計學差異。

表1 早期預后良好組和早期預后不良組資料比較

2.2 根據(jù)術后第1 天的他克莫司濃度是否大于10 ng/ml 進行分組，分為低他克莫司組（＜10 ng/ml）和高他克莫司組（≥10 ng/ml），兩組患者預后觀察指標比較（表2）。兩組肺移植術后患者在ICU 住院期間急性腎功能不全、肺部感染發(fā)生情況、機械通氣時間、ICU 住院時間、PGD 分級（24 h）方面差別無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

表2 低他克莫司組和高他克莫司組資料比較

2.3 影響肺移植術后生存單因素Cox 與多因素Cox回歸分析（表3）：構建單因素Cox 比例風險模型發(fā)現(xiàn)：術前丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶和術后24 h 他克莫司谷濃度對生存時間的影響具有統(tǒng)計學意義。構建多因素 Cox 比例風險模型結果發(fā)現(xiàn)，術后24 h 他克莫司谷濃度不是肺移植患者早期術后生存時間的獨立預后因素。

表3 影響肺移植術后生存單因素Cox 與多因素Cox 回歸分析

2.4 高低他克莫司組K-M 生存曲線分析。高他克莫司組和低他克莫司組生存時間上存在著統(tǒng)計學差異（LogRank P ＝0.019）。

3 討 論

肺移植是良性終末肺部疾病治療的有效選擇，本研究中肺移植患者的原發(fā)病主要為肺間質纖維化、矽肺和COPD（表1）。30 d 未存活組的肺移植患者較未存活組丙氨酸轉氨酶更高〔（36.6±8.6）U/L 比（24.6±3.9）U/L〕，天冬氨酸轉氨酶更高〔（30.6±5.3）U/L 比（23.9±2.9）U/L〕，他克莫司谷濃度更高〔（12.2±2.5）ng/ml 比（9.3±1.5）ng/ml〕，急性腎功能不全的發(fā)生率更高（36.1%比12.5%），PGD3 級發(fā)生率更高（41.7%比17.2%），機械通氣時間更長〔（132.3±42.3）比（52.6±16.3）h〕，ICU住院時長更長〔（207.5±49.3）比（132.4±39.8）h〕。

他克莫司主要通過抑制鈣調蛋白的蛋白磷酸酶抑制活化T 細胞和B 細胞發(fā)揮免疫抑制作用［16］，本移植中心采用的免疫抑制方案為他克莫司聯(lián)合激素，主要調整他克莫司的劑量，他克莫司起始劑量為0.05 mg/kg，維持血藥濃度8 ～ 15 ng/ml。他克莫司在肺移植中是一把“雙刃劍”，他克莫司在減少急性同種異體移植排斥的同時，會造成一定的不良反應，包括腎毒性和感染等。肺移植受者因液體負平衡管理等因素易造成急性腎損傷，甚至演變?yōu)槁阅I臟疾?。?7］。他克莫司的腎毒性是否會加重這一進程還需進一步探討，有研究顯示超他克莫司治療范圍造成急性腎損傷的增加，肺移植術后抗排斥強度過大，還會導致各種感染和腫瘤的發(fā)生風險增加［18-20］。實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識建議肺移植術后0 ～ 3 個月他克莫司谷濃度維持在10 ～ 15 ng/ml［21］，同時國外一項研究顯示肺移植1 個月內他克莫司水平 ≥10 ng/ml 與更長的生存時間有關［22］。此外與移植后并發(fā)癥顯著增加有關，如感染、新發(fā)糖尿病或惡性腫瘤。本研究收集的他克莫司谷濃度為術后24 h（圖1），此時還未達到穩(wěn)定濃度，不代表維持治療量，術后24 h 他克莫司谷濃度非肺移植患者早期術后生存時間的獨立預后因素（表2），第72 小時為穩(wěn)定的他克莫司濃度（圖2），相關研究較少。低他克莫司組（＜10 ng/ml）和高他克莫司組（≥10 ng/ml）的急性腎功能損傷和肺部感染方面均無顯著差異（表3），但兩者在生存時長上有統(tǒng)計學意義（圖3），根據(jù)本研究的結果表明術后24 h 他克莫司谷濃度與預后生存相關，對早期預后的判斷有一定價值。

圖1 30 d 存活組和30 d 非存活組24 h 他克莫司谷濃度比較

圖2 所有肺移植患者術后第1 天和第3 天他克莫司谷濃度變化情況

圖3 K-M 生存曲線分析

本研究有局限性。第一個限制是本研究為單中心研究。第二，肺移植術后患者還受到其它多種因素的影響。第三，我們無法評估微調他克莫司濃度是否會影響患者的結局。