田敏，呂毅，于良，劉學(xué)民，張曉剛，李宇，胡良碩，師建華，王博（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061）

隨著外科技術(shù)的不斷成熟與創(chuàng)新、圍術(shù)期管理經(jīng)驗(yàn)的日趨完善、免疫抑制劑的不斷研發(fā)，顯著提高了肝移植受者長(zhǎng)期的生存率及生活質(zhì)量。近年來，肝移植術(shù)后并發(fā)癥受到重要關(guān)注，包括急性排斥反應(yīng)、感染和惡性腫瘤復(fù)發(fā)等，其中感染是肝移植術(shù)后受者早期最主要的并發(fā)癥，也是圍術(shù)期死亡的主要因素。巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是實(shí)體器官移植 （solid organ transplantation，SOT）受者中最常見的條件致病菌，免疫抑制治療增加了CMV 重新感染或再激活的風(fēng)險(xiǎn)，CMV 感染如未能及時(shí)診治可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至?xí)?dǎo)致移植肝失功能或受者死亡［1］。在免疫功能缺陷的患者中，CMV 感染與不同程度的感染相關(guān)，可能導(dǎo)致組織侵襲性疾病，包括肝炎、胃腸道疾病、腎炎和心肌炎等［2-3］。除以上的直接影響，激活的CMV感染可能引起間接并發(fā)癥，通過增加其他機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)移植物炎癥和纖維化，通過提高循環(huán)移植物抗體，增加急性或慢性排斥反應(yīng)的可能性［4］。

若未采取預(yù)防措施，在高危受者中CMV 感染發(fā)生率為78%～88%，在低危受者中發(fā)生率為0 ～13%［5］。因此，研究肝移植術(shù)后CMV 感染的危險(xiǎn)因素，盡早采取有效預(yù)防策略，對(duì)于降低CMV 感染的發(fā)病率具有重要的意義。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于實(shí)體器官移植后CMV 感染的研究較多，多數(shù)研究報(bào)道與腎移植相關(guān)，肝移植的相關(guān)研究較少。且在臨床實(shí)際工作中，移植術(shù)前供體 CMV 血清狀態(tài)及圍術(shù)期輸注血制品的 CMV感染狀態(tài)較難獲得，準(zhǔn)確判斷受者 CMV 感染風(fēng)險(xiǎn)較困難。此外，他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為患者間和患者自身的高個(gè)體內(nèi)變異度（intrapatient variability，IPV）所致不可預(yù)測(cè)的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在各種實(shí)體器官移植中，他克莫司高IPV 會(huì)增加受者的不良預(yù)后，包括急性排斥反應(yīng)、dnDSA 形成、移植物丟失和腫瘤復(fù)發(fā)等［6］。本課題組前期的研究顯示肝移植術(shù)后2 ～6 個(gè)月高他克莫司IPV（CV ≥28.11%）與免疫介導(dǎo)的移植物損傷存在顯著相關(guān)性［7］。因此，我們通過回顧性研究肝移植受者的不同臨床特征及他克莫司IPV 的影響，探討肝移植術(shù)后CMV 感染的危險(xiǎn)因素，為肝移植術(shù)后CMV 感染的防治包括制定免疫制劑方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：通過回顧性研究西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科肝移植中心2015 年1 月至2019 年12 月接受公民逝世后器官捐獻(xiàn)行肝移植術(shù)的病例資料，對(duì)采用以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制方案的病例進(jìn)行CMV 感染的相關(guān)性研究。本研究入組患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡＞18 歲。② 移植術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)采用以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。③ 供受者ABO 血型相合。④ 移植術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)移植肝仍有功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。② 多器官聯(lián)合移植。③ 門診檢測(cè)他克莫司血藥濃度C0 ＜3 次。所用數(shù)據(jù)來源于中國(guó)肝移植注冊(cè)中心，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 CMV 感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法

CMV 感染定義：檢測(cè)出CMV 復(fù)制的證據(jù)，無論是否出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀即為感染。CMV 病定義：在 CMV 感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)相關(guān)癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和/或血小板減少為特征的CMV 病毒綜合征或組織侵襲性疾?。?］。

CMV-DNA 是采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)。CMV 抗體（包括IgG 和IgM）是采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)。肝移植受者術(shù)前血清陽性標(biāo)準(zhǔn)為抗CMV-IgM 陽性或抗 CMV-IgG 呈4 倍以上增高者為高危，結(jié)果為臨界值或不確定時(shí)，可按陽性考慮。肝移植術(shù)后感染標(biāo)準(zhǔn)是通過體液、血清或組織標(biāo)本檢測(cè)出 CMV-DNA 陽性或 CMV-IgM 陽性，同時(shí)合并臨床表現(xiàn)。

1.3 免疫抑制方案：肝移植術(shù)中門靜脈開放前給予10 mg/kg 甲潑尼龍，術(shù)后1 周內(nèi)甲潑尼龍通常從100 mg 逐漸減量至20 mg/d，根據(jù)受體情況調(diào)整甲潑尼龍應(yīng)用的劑量。糖皮質(zhì)激素通常在術(shù)后1 個(gè)月左右撤除，而原發(fā)病為原發(fā)性硬化性膽管炎或原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的受者需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素較長(zhǎng)時(shí)間。原發(fā)病為肝癌的受者通常在肝移植術(shù)后采用無激素免疫抑制方案。肝移植術(shù)后1 ～3 d 開始采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）（包括他克莫司或環(huán)孢素）單藥或與嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）聯(lián)合應(yīng)用方案。必要時(shí)使用巴利昔單抗，如既往合并肝腎綜合征，可延遲應(yīng)用CNI。肝移植術(shù)后1 ～2 個(gè)月，維持他克莫司C0 為8 ～10 ng/ml，3 ～6 個(gè)月維持在5 ～8 ng/ml，6 個(gè)月后維持在4 ～6 ng/ml，同時(shí)MMF 平均劑量為1.5 g/d［7］。

1.4 病例分組及CMV 感染治療方案：本研究按照肝移植術(shù)后CMV 感染標(biāo)準(zhǔn)將入組病例分為兩組：① 感染組（n ＝19）：CMV-DNA 陽性11 例，CMV-IgM 陽 性為9 例。② 對(duì)照組（n ＝271）：CMV-DNA 和IgM 均為陰性。

若患者檢測(cè)出CMV 感染的證據(jù)，對(duì)于腎功能正常的受者給予更昔洛韋 5 mg/kg，靜脈滴注，每12 h 1 次，治療7 ～14 d 后改為口服纈更昔洛韋 900 mg，1 次/d，2 ～3 個(gè)月，根據(jù)個(gè)體檢測(cè)CMV 血清學(xué)情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程。對(duì)于腎功能損害的肝移植受者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量后給予更昔洛韋治療。

1.5 觀察指標(biāo)：比較兩組患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)臨床因素及術(shù)后2 ～6 個(gè)月他克莫司IPV。

術(shù)前因素：受體的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、術(shù)前CMV 血清學(xué)狀態(tài)、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、Child - Pugh 評(píng)分。供體的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、捐獻(xiàn)類型。

術(shù)中因素：手術(shù)時(shí)間、無肝期、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、失血量、輸液量。

術(shù)后因素：重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）停留時(shí)間、是否出現(xiàn)重癥感染（包括細(xì)菌、真菌、病毒）、急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥，以及術(shù)后2 ～6 個(gè)月他克莫司IPV。

他克莫司血藥濃度C0 檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫分析技術(shù)（enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT）。收集受者術(shù)后2 ～6 個(gè)月門診監(jiān)測(cè)的他克莫司C0，確保每例受者的他克莫司C0 不小于3 次數(shù)據(jù)，每個(gè)測(cè)量值都按劑量標(biāo)準(zhǔn)化，計(jì)算出每例患者他克莫司C0 的標(biāo)準(zhǔn)差和平均值。他克莫司IPV 量化為變異系數(shù)（coefficient of variation，CV），計(jì)算公式為：CV ＝標(biāo)準(zhǔn)差/平均值×100%［7，9］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)比較。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，使用log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析肝移植術(shù)后CMV 感染的危險(xiǎn)因素。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料：本院肝膽外科肝移植中心于2015年1 月至2019 年12 月共完成成人肝移植536 例，采用以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制方案的病例327 例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入290 例，其中19 例發(fā)生CMV 感染，發(fā)病率為6.55%。這些肝移植受者，女性70 例，男性220 例，平均年齡為（47.24±9.63）歲。原發(fā)病為惡性腫瘤93 例，良性疾病197 例，乙肝相關(guān)性肝病202 例。術(shù)前MELD 評(píng)分＜30 分為242 例，≥30 分為48 例。對(duì)應(yīng)的290 例供者平均年齡為（48.13±13.37）歲，女性41 例，男性249 例。免疫抑制維持方案采用他克莫司聯(lián)合MMF 為268 例，采用他克莫司單藥22 例。截至隨訪數(shù)據(jù)收集的終點(diǎn)為2021 年12 月31 日，患者死亡44 例，總體生存率為84.83%。移植術(shù)后發(fā)生重癥感染18 例（6.21%），急性排斥反應(yīng)5 例（1.72%），慢性排斥反應(yīng)2 例（0.69%），膽道并發(fā)癥56 例（19.31%）。

2.2 兩組患者的生存分析：截至隨訪終點(diǎn)，290 例受者隨訪時(shí)間平均為（41.60±16.60）個(gè)月，共44 例（15.17%）死亡。CMV 感染組受者病死率高于對(duì)照組，分別為36.84%（7/19）和13.65%（37/271）（P ＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CMV感染組受者生存時(shí)間短于對(duì)照組受者，分別為（1 707.08±225.96）d 和（2 214.16±45.03）d（P ＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 肝移植受者CMV 感染組及對(duì)照組的生存曲線

2.3 肝移植受者CMV 感染組與對(duì)照組臨床資料比較：CMV 感染組與對(duì)照組供、受者的臨床資料包括受者基本特征、手術(shù)相關(guān)資料、術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后2 ～6 個(gè)月他克莫司C0 的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），詳見表1、表2、表3。在肝移植術(shù)前檢測(cè)的CMV 血清學(xué)情況，CMV 感染組受者的CMV-IgG 陽性率與對(duì)照組無明顯差異（84.21%比70.85%，P ＞0.05）。CMV 感染組受者的CMVIgM 陽性率高于對(duì)照組（31.58%比0%，P ＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明有6 例肝移植受者在術(shù)前就存在CMV 感染，其中1 例患者是因CMV 感染導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作最終進(jìn)展為肝功能衰竭行二次肝移植術(shù)，術(shù)后立即進(jìn)行抗CMV 的搶先治療方案，維持6 個(gè)月，患者健康生存。

表1 肝移植受者CMV 感染組與對(duì)照組術(shù)前臨床資料比較

表2 肝移植受者CMV 感染組與對(duì)照組供體捐獻(xiàn)及術(shù)中臨床資料比較

表3 肝移植受者CMV 感染組與對(duì)照組術(shù)后臨床資料比較

CMV 感染組受者在移植術(shù)后2 ～6 個(gè)月他克 莫 司CV 高 于 對(duì) 照 組〔（33.62±10.64）% 比（27.77±10.63）%，P ＜0.05〕。此外，CMV 感染組受者在移植術(shù)后重癥感染發(fā)生率和急性排斥反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組（31.58%比4.43%，15.79%比0.74%，均P ＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

2.4 肝移植術(shù)后受者發(fā)生CMV 感染的危險(xiǎn)因素分析：采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析供、受者的臨床特征、手術(shù)相關(guān)資料以及移植后2 ～6 個(gè)月他克莫司CV 等15 個(gè)變量對(duì)肝移植術(shù)后發(fā)生CMV 感染的影響，其中術(shù)前CMV-IgM （陰性或陽性）、CMV-IgG（陰性或陽性）和原發(fā)病性質(zhì)（良性或惡性）為分類變量，其他為連續(xù)變量（表4）。

表4 肝移植術(shù)后受者發(fā)生CMV 感染的危險(xiǎn)因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

單因素分析結(jié)果顯示，高他克莫司CV 的受者出現(xiàn)CMV 感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR ＝1.069，95% CI ＝1.022 ～1.119，P ＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選取單因素分析中P ≤0.20 的變量納入進(jìn)行多因素分析，采用逐步后退法，包括手術(shù)時(shí)間、無肝期、術(shù)前CMV-IgM、移植后ICU 停留時(shí)間及移植后2 ～6 個(gè)月他克莫司CV。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示移植術(shù)前CMV-IgM、術(shù)后ICU停留時(shí)間及2 ～6 個(gè)月他克莫司CV 是肝移植術(shù)后受者發(fā)生CMV 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR ＝0.050、1.003、1.052，均P ＜0.05），詳見表4。

我們還分析了移植后2 ～6 個(gè)月他克莫司CV不同閾值（CV 的中位數(shù)為26.18%，CV 的平均值為28.13%，CV 的四分之三位值為34.36%）與以上其他變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示CV 為34.36%是肝移植術(shù)后受者發(fā)生CMV 感染的獨(dú)立危險(xiǎn) 因 素（HR ＝0.259，95% CI ＝0.097 ～0.691，P ＜0.05），詳見表4。

3 討 論

CMV 感染與肝移植后移植物丟失和病死率相關(guān)［10-11］。肝移植術(shù)后前6 個(gè)月通常為CMV 感染高發(fā)期，其發(fā)病率根據(jù)移植術(shù)前供體（donor，D）和受體（receptor，R）CMV 血清學(xué)狀態(tài)（CMV-IgG）的不同而有明顯差異［12］。專家共識(shí)將CMV D+ /R-定義為高風(fēng)險(xiǎn)，CMV D-/R-為低風(fēng)險(xiǎn)，CMV 感染的發(fā)生率最低（＜5%）［13-14］。目前文獻(xiàn)中確定的CMV 感染最重要的危險(xiǎn)因素是移植時(shí)的血清狀態(tài)（D+/R?）［15］。然而，最近的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究表明［16］，在肝移植高危受者中，搶先治療的預(yù)防策略優(yōu)于普遍預(yù)防策略，在肝移植術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)CMV 感染的發(fā)病率更低，理論上可能是由于在無癥狀低載量病毒血癥背景下進(jìn)行免疫啟動(dòng)促進(jìn)了CMV 特異性細(xì)胞介導(dǎo)免疫（CMV-specific cellmediated immunity，CMI）有關(guān)。另外，肝移植中存在獨(dú)特的危險(xiǎn)因素，包括MELD 評(píng)分、總膽紅素、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、原發(fā)性肝病、合并其他微生物感染及高齡等，但研究結(jié)果并不一致［17-18］。

免疫抑制的強(qiáng)度也被確定為一個(gè)危險(xiǎn)因素［19］，包括發(fā)生急性排斥反應(yīng)、免疫抑制劑和類固醇激素的應(yīng)用等。在治療急慢性排斥反應(yīng)時(shí)會(huì)導(dǎo)致受者免疫力低下同時(shí)也增加了 CMV 感染的風(fēng)險(xiǎn)。若排斥反應(yīng)較重或?yàn)榧に氐挚剐停枰獞?yīng)用大劑量的激素或抗體治療，如抗人T 細(xì)胞免疫球蛋白、兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）等容易引起重癥感染包括CMV 感染，尤其是rATG 的免疫抑制作用更強(qiáng)，感染風(fēng)險(xiǎn)也更高［20-21］。

在肝移植受者中，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括環(huán)孢素（ciclosporin A，CsA）或他克莫司（tacrolimus，Tac）是免疫抑制治療的核心。然而，它們具有腎臟和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，并可能促進(jìn)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。通常選擇聯(lián)合應(yīng)用抗代謝藥物MMF 來減少CNI 的劑量是目前避免CNI 相關(guān)不良反應(yīng)的策略。MMF 對(duì)CMV 有不利的作用，可能增加了CMV感染的嚴(yán)重程度［22］。哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）通過阻斷細(xì)胞周期抑制T 細(xì)胞增殖，目前作為免疫抑制劑在器官移植領(lǐng)域中應(yīng)用，還發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤的作用，同時(shí)通過下調(diào)信使RNA 到蛋白質(zhì)的合成，可使CMV 失活，降低CMV 感染的發(fā)生率［23-24］。mTORi 的使用已成為應(yīng)用在CNI 最小化和替代MMF 的方案，或作為無CNI 治療方案的主要免疫抑制劑［23］。在CMV 病毒血癥或CMV 病的病例中，德國(guó)大多數(shù)移植中心通過減少或停止MMF 并啟動(dòng)mTORi 治療來降低CMV 病毒的發(fā)病率［25］。Knight 等［26］發(fā)現(xiàn)胰腎移植后，Tac/MMF 轉(zhuǎn)化為Tac/mTORi 免疫抑制方案降低了CMV 病毒血癥的發(fā)生率。另外一項(xiàng)關(guān)于腎移植研究的Meta 分析作者結(jié)論得出有中至高質(zhì)量的證據(jù)表明，基于mTORi 的方案與CMV 感染風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)［27］。

近年來，多項(xiàng)研究提出他克莫司IPV 可作為一種新型標(biāo)志物預(yù)示器官移植受者發(fā)生排斥反應(yīng)和移植物丟失等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。Defrancq 等［28］的研究是第一項(xiàng)評(píng)估他克莫司IPV 與CMV 血癥之間的相關(guān)性的研究。在兒童肝移植中，發(fā)現(xiàn)他克莫司IPV 與CMV 病毒血癥之間存在邊緣性關(guān)聯(lián)（P ＝0.07），可能由于樣本量較小，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。van der Veer MAA 等［29］研究結(jié)果顯示肝移植受者術(shù)后6 ～18 個(gè)月高他克莫司IPV 與晚期CMV 病毒血癥無關(guān)，但是他克莫司C0 與較高的CMV 病毒血癥發(fā)生率顯著相關(guān)，考慮為免疫抑制過度所致。

有研究者提出具有最大預(yù)測(cè)潛力的可能是肝移植術(shù)后3 ～6 個(gè)月的他克莫司IPV，因?yàn)榇笥? 個(gè)月以后他克莫司IPV 更側(cè)重反映受者的服藥依從性和臨床干預(yù)的影響［30］。我們考慮患者在肝移植術(shù)后第1 個(gè)月多數(shù)應(yīng)用多種抗菌藥物及病情不穩(wěn)定，藥物與藥物的相互作用會(huì)對(duì)他克莫司的血藥濃度影響較大，所以采用移植后2 ～6 個(gè)月門診檢測(cè)的至少3 次他克莫司C0 數(shù)據(jù)計(jì)算CV。本研究結(jié)果顯示CMV 感染組受者在移植術(shù)后2 ～6 個(gè)月他克莫司CV 高于對(duì)照組受者（P ＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，我們進(jìn)一步應(yīng)用他克莫司CV 不同閾值進(jìn)行多因素分析，結(jié)果說明高他克莫司IPV（CV ≥34.36%）與肝移植術(shù)后CMV 感染有明確相關(guān)性（P ＜0.05）。

肝移植患者的術(shù)前特征對(duì)移植術(shù)后CMV 感染的發(fā)病率和病死率有重要影響。術(shù)前MELD 評(píng)分較高的患者肝功能狀態(tài)較差，累及多器官系統(tǒng)損害，以及術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑等多種因素，導(dǎo)致一些重癥患者術(shù)后在ICU 停留時(shí)間較長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示CMV 感染組受者的術(shù)后ICU 停留時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)（P ＞0.05），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。然而，Cox 回歸分析顯示移植后ICU 停留時(shí)間是肝移植術(shù)后發(fā)生CMV 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。CMV 感染增加其他病原體如細(xì)菌、真菌和其他病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)（如EB 病毒），從而導(dǎo)致實(shí)體器官移植受者B 細(xì)胞增殖和發(fā)生移植后淋巴增生性疾?。╬ost-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）［31-33］。

肝移植受者CMV 肝炎的發(fā)生率為2%～20%，其危險(xiǎn)因素包括供受體（D+/R-）的CMV 血清學(xué)狀態(tài)、HLA-DR（-）匹配狀態(tài)、免疫抑制方案及移植時(shí)間較短（＜6 個(gè)月內(nèi)）［34］。CMV 肝炎和移植肝發(fā)生排斥反應(yīng)之間關(guān)系復(fù)雜，并且有些爭(zhēng)議，先前有研究報(bào)道過CMV 肝炎與急性細(xì)胞排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)具有相關(guān)性［35-36］。研究表明，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生可能增加CMV 肝炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于細(xì)胞因子釋放或增強(qiáng)的免疫抑制導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損所致。然而，其他研究未能證實(shí)先發(fā)生的急性排斥反應(yīng)能增加CMV 肝炎的風(fēng)險(xiǎn)［37-38］。相反地，CMV 肝炎被認(rèn)為會(huì)增加移植物發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過黏附分子和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類抗原的表達(dá)增強(qiáng)而促進(jìn)排斥反應(yīng)的發(fā)生，這是CMV 感染所產(chǎn)生的調(diào)控因子所致［39-41］。最近Shih 等［42］的研究表明，一組患有CMV 肝炎的患者表現(xiàn)出類似急性排斥反應(yīng)的組織病理學(xué)改變，但僅用抗CMV 病毒治療成功。CMV肝炎和急性排斥反應(yīng)是具有相互聯(lián)系機(jī)制的復(fù)雜過程，區(qū)分它們非常重要。一些CMV 肝炎病例的生化及病理特征非常少，很容易被遺漏，相關(guān)的變化可能被誤認(rèn)為急性排斥反應(yīng)。在臨床可疑的情況下，包括高?；颊撸―+/R-），以及患者對(duì)增強(qiáng)免疫抑制治療反應(yīng)不敏感時(shí)，病理學(xué)家應(yīng)警惕CMV 肝炎的可能性，同時(shí)可能需要行免疫組織化學(xué)，需謹(jǐn)慎評(píng)估。隨著目前PCR 基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，同時(shí)可以進(jìn)行肝臟活檢組織、血液、膽汁、引流液等二代高通量測(cè)序技術(shù)（next-generation sequencing technologies，NGS）檢測(cè)，更有助于早期發(fā)現(xiàn)CMV感染，及早給予干預(yù)措施，從而有助于降低移植物的丟失。

本研究還具有一些局限性，首先，由于研究是回顧性研究，樣本量較少，導(dǎo)致出現(xiàn)樣本量不均衡現(xiàn)象，可能造成偏倚的影響。其次，大多數(shù)肝移植供體術(shù)前血清狀態(tài)的數(shù)據(jù)記錄不完整，無法將該因素納入統(tǒng)計(jì)。未來需要更大規(guī)模的前瞻性病例研究及更詳細(xì)地評(píng)估肝移植供受體特異性風(fēng)險(xiǎn)因素，研發(fā)出針對(duì)肝移植受者的CMV 感染發(fā)生的預(yù)測(cè)模型。本研究的結(jié)果顯示肝移植受者中術(shù)前CMVIgM、移植后ICU 停留時(shí)間和移植后2 ～6 個(gè)月高他克莫司IPV 可能是肝移植術(shù)后受者CMV 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，高他克莫司IPV （CV ≥34.36%）與肝移植術(shù)后CMV 感染有明確相關(guān)性。目前，實(shí)時(shí)熒光定量PCR 技術(shù)對(duì)CMV-DNA 檢測(cè)是血液病毒載量的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，在疑似組織侵襲性CMV 感染的有癥狀患者的組織樣本中，可進(jìn)行免疫組化染色、高通量基因測(cè)序技術(shù)等，有助于快速、精準(zhǔn)的早期診斷。多學(xué)科CMV 抗病毒管理團(tuán)隊(duì)對(duì)于CMV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要，針對(duì)不同臨床特征的肝移植受者群體的CMV 預(yù)防方式、免疫抑制劑方案的選擇等具有重要意義。