于金洋，沈叢歡，謝新寶，李瑞東，陶一峰，張全保，薛洪源，李建華，王正昕（.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，上海 00040；.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院肝病中心，上海 00）

先天性膽汁酸合成障礙（congenital bile acid synthesis disorder，CBAS）是一種與膽汁酸合成異常有關(guān)的遺傳性疾病，多數(shù)為隱性遺傳［1］，臨床表現(xiàn)包括進(jìn)行性膽汁淤積性肝病、脂溶性維生素吸收不良、神經(jīng)系統(tǒng)病變等［2］。目前對CBAS 的主要治療手段為鵝去氧膽酸或熊去氧膽酸藥物治療及膽汁酸替代治療［3］。當(dāng)內(nèi)科治療無效時，CBAS 患兒肝功能持續(xù)惡化并進(jìn)展至終末期肝病，此時接受肝移植成為最終的治療選擇。我們對2015 年10 月至2022 年12 月間收治的5 例CBAS 小兒患者進(jìn)行了回顧性研究，并對其肝移植手術(shù)效果進(jìn)行分析和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：5 例患兒根據(jù)臨床表現(xiàn)及外周血基因檢測結(jié)果明確診斷為CBAS，并進(jìn)行分型。5 例患兒中，男性患兒3 例，女性患兒2 例。CBAS 1 型患兒1 例，CBAS 2 型患兒2 例，腦腱黃瘤?。╟erebrotendinous xanthomatosis，CTX）患兒2 例。肝移植時的中位年齡為9（7 ～12）個月，中位身高為72（62.5 ～75）cm，中位體重為8.5（8 ～11）kg，患兒從診斷為CBAS 到進(jìn)行肝移植治療的間隔時間中位數(shù)為5（1 ～10）個月。5 例患兒術(shù)前均存在黃疸、肝功能異常等膽汁淤積性肝病表現(xiàn)且內(nèi)科治療無效，并進(jìn)展為肝硬化失代償或慢性肝功能衰竭，最終接受肝移植手術(shù)治療（表1）。

表1 患者的臨床資料

1.2 手術(shù)方法：4 例患兒接受親屬活體肝移植手術(shù)，1 例患兒接受DCD 肝移植手術(shù)，手術(shù)均通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批許可，同時符合相關(guān)規(guī)定。4 例親屬供肝均通過腹腔鏡手術(shù)獲取自患兒父母。

患兒手術(shù)耗時中位數(shù)為420（350 ～480）min，術(shù)中失血量中位數(shù)為200（200 ～400）ml，術(shù)中紅細(xì)胞懸液輸入量中位數(shù)為200（200 ～600）ml，移植肝質(zhì)量與受者體質(zhì)量比（the graft and recipient weight ratio，GRWR）的中位數(shù)為1.8% （1.3%～3.36%）。

1.3 術(shù)后處理與隨訪：術(shù)后患兒采用他克莫司+糖皮質(zhì)激素為主的抗排斥方案，適時調(diào)整藥物劑量及增加其他用藥。術(shù)后3 個月內(nèi)每周復(fù)查1 次肝臟超聲、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、免疫抑制劑血藥濃度、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、乙肝兩對半及生長發(fā)育情況等。術(shù)后3 個月后每2 周復(fù)查1 次上述項目，術(shù)后半年后每月復(fù)查1 次上述項目，術(shù)后1 年后每1 ～3 個月復(fù)查1 次上述項目?；純荷L發(fā)育情況采用Z 值（Height Z score）統(tǒng)計并評估，Z 值計算公式：身高Z 值＝（患兒身高-同齡同性別兒童平均身高）/同齡同性別兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差，體重Z 值＝（患兒體重-同齡同性別兒童平均體重）/同齡同性別兒童體重的標(biāo)準(zhǔn)差。

2 結(jié) 果

所有手術(shù)均順利完成，所有親屬活體供者術(shù)后恢復(fù)良好，無相關(guān)并發(fā)癥。受體患兒術(shù)后肝功能恢復(fù)，術(shù)后1 例患兒出現(xiàn)排斥反應(yīng)，1 例患兒出現(xiàn)乳糜漏，均經(jīng)治療后痊愈。2 例患兒術(shù)后感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），予調(diào)整抗排斥藥物劑量，增加使用拉米夫定抗病毒治療并密切監(jiān)測HBV DNA 載量。1 例患兒術(shù)后3 個月出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染導(dǎo)致感染性休克、呼吸衰竭死亡。

截至2023 年3 月，本研究除1 例患兒死亡，其余4 例患兒及移植物均正常存活，術(shù)后隨訪時間中位數(shù)為74（60 ～84）個月?；純狐S疸、瘙癢等術(shù)前癥狀消除，肝功能均恢復(fù)正常，并在長期隨訪中維持穩(wěn)定。4 例存活患兒術(shù)后生長發(fā)育情況均有所改善（圖1），其中1 例患兒術(shù)前身高Z 值為-3.23，僅術(shù)后6 個月，身高Z 值恢復(fù)至0.3，患兒生長發(fā)育滯后得到顯著改善。本研究2 例CTX 患兒分別于術(shù)后6 個月、術(shù)后1 年和術(shù)后2 年復(fù)查頭顱磁共振，報告均提示腦實質(zhì)無異常信號，腦室系統(tǒng)無擴(kuò)大，腦干和小腦形態(tài)結(jié)構(gòu)無異常。

圖1 患兒肝移植術(shù)后身高體重Z 值變化情況

3 討 論

CBAS 是由于膽汁酸合成相關(guān)酶異常導(dǎo)致的遺傳代謝病，可造成氧固醇和異常膽汁酸等中間產(chǎn)物聚積，肝臟是最常累及的器官。可引起CBAS的突變基因（或酶缺失）種類較多，常見類型見表2［4］。先天性膽汁酸合成障礙1 型（congenital bile acid synthesis disorder type 1，CBAS 1）是由16 號染色體HSD3B7 基因突變引起3β-羥基-△5-C27-類固醇脫氫酶缺陷所致。先天性膽汁酸合成障礙2 型（congenital bile acid synthesis disorder type 2，CBAS2）是由醛酮還原酶家族1D1（aldo-ketore-ductase family1 member D1，AKR1D1）基因突變引起△4-3-氧固醇-5β-還原酶缺乏所致。CBAS 通常在嬰兒期內(nèi)即發(fā)病，主要表現(xiàn)為膽汁淤積、生長發(fā)育滯后，實驗室檢測結(jié)果提示：高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl- transpeptidase，γ- GT）正常、膽固醇降低或處于正常低限，經(jīng)常伴有脂溶性維生素吸收不良［5］。當(dāng)內(nèi)科治療無效時，隨著疾病進(jìn)展，患兒肝功能進(jìn)行性惡化，最終進(jìn)展為終末期肝病，這是CBAS 患兒接受肝移植手術(shù)的主要指征。本研究中5 例患兒均以黃疸、瘙癢等膽汁淤積癥狀起病，伴有不同程度的肝功能異常，通過基因檢測確診CBAS。5 例患兒確診后積極行內(nèi)科治療，但病情仍持續(xù)加重，最終進(jìn)展為肝硬化失代償或慢性肝功能衰竭，接受肝移植手術(shù)。

表2 CBAS 常見分型及其缺陷酶

CTX 是一種更為罕見的脂質(zhì)代謝異常性疾病，是由于固醇27-羥化酶（sterol 27-hydroxylase，CYP27A1）突變引起。由于膽汁酸合成障礙，膽固醇及二氫膽固醇在神經(jīng)系統(tǒng)、肌腱等多處組織異常堆積，故可能出現(xiàn)多系統(tǒng)受累癥狀。CTX 患者除了在嬰兒期出現(xiàn)膽汁淤積性肝病和腹瀉，在兒童期和成人期還會出現(xiàn)肌腱黃瘤和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括學(xué)習(xí)困難、智力低下、精神異常、共濟(jì)失調(diào)、癲癇等。少數(shù)患者會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、冠心病、過早的動脈粥樣硬化、帕金森綜合征［6］。頭顱磁共振檢查可輔助診斷，常表現(xiàn)為雙側(cè)齒狀核高密度影，彌漫性大腦和小腦萎縮，以及白質(zhì)異常信號［7］。本研究中2 例患兒存在膽汁淤積性肝病，通過基因檢測明確診斷為CTX，術(shù)前暫未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、肌腱等其他系統(tǒng)異常。

本研究中，4 例患兒術(shù)后存活至今且情況良好。患兒膽汁淤積、肝功能異常和生長發(fā)育滯后均得到糾正，并且在長期隨訪中呈現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)。說明肝移植可以改善患兒肝功能，恢復(fù)至正常水平，還可以改善患兒生長發(fā)育情況，提高其生活質(zhì)量。此外，由于國際上通過肝移植治療CTX 的病例較少，對于肝移植是否可以改善CTX 患兒神經(jīng)、肌腱等其他系統(tǒng)異常尚無定論。本研究中2 例CTX 患兒分別于術(shù)后6 個月、術(shù)后1 年和術(shù)后2 年復(fù)查頭顱磁共振，結(jié)果提示腦實質(zhì)內(nèi)未見異常信號，腦干和小腦形態(tài)結(jié)構(gòu)未見異常，這可能是因為肝移植糾正了酶缺失，膽汁酸代謝恢復(fù)正常，故未在神經(jīng)、肌腱等系統(tǒng)發(fā)?。?］。但對于肝移植是否能夠改善或避免兒童期及成人期出現(xiàn)的肌腱及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，仍需通過長期隨訪觀察。

肺部感染是兒童肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一。本研究中5 例CBAS 患兒接受肝移植，術(shù)后1 例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染并死亡。肝移植后應(yīng)用他克莫司等免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素在降低排斥風(fēng)險的同時也降低了患者機(jī)體抵抗力［9］，同時在氣管插管時間過長等多種因素的共同作用下，患者肺部感染的風(fēng)險增加。嚴(yán)重感染會引發(fā)移植物功能不全，功能喪失，甚至導(dǎo)致死亡［10］。因此，肝移植術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，積極預(yù)防和處理肺部感染，根據(jù)藥敏結(jié)果使用敏感抗菌藥物，盡早撤離呼吸機(jī)，定時翻身、拍背、吸痰等，密切關(guān)注患者體溫、有無咳嗽癥狀、氧飽和度等情況［11］。

總之，本研究顯示，對于內(nèi)科治療效果不佳的CBAS 患兒，肝移植是其有效治療手段，并可提高患兒術(shù)后生活質(zhì)量。對于CTX 患兒可能出現(xiàn)的多系統(tǒng)癥狀，尚需進(jìn)一步長期隨訪觀察療效。