陳天然，董沖，孫超，王凱，張威，楊洋，張國鋒，高偉（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科，天津 3009）

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種以CD1a+/CD207+未成熟樹突狀細(xì)胞病理性克隆增殖及組織器官中異常積累為特征的組織細(xì)胞?。?］。LCH 臨床表現(xiàn)具有多樣性，其變化范圍可從預(yù)后良好的單一器官受累至預(yù)后較差的多系統(tǒng)器官受累（如皮膚、骨骼、肝臟、脾臟等）。兒童LCH 發(fā)病率高于成人，兒童LCH 預(yù)估發(fā)病率為4.6/100 萬，而成人預(yù)估發(fā)病率為1 ～2/100 萬［2］，肝臟被認(rèn)為是LCH“高風(fēng)險”受累器官，與無肝臟受累患者相比，肝臟受累患者的3 年生存率從96.7%下降至51.8%［3］。LCH 肝臟受累的標(biāo)志是繼發(fā)性硬化性膽管炎，其主要表現(xiàn)為惡性組織細(xì)胞對膽道的進(jìn)行性破壞，逐漸進(jìn)展為終末期肝硬化。肝移植作為LCH 相關(guān)終末期肝病行之有效的治療手段［4］，目前國內(nèi)外相關(guān)研究仍較少。我們回顧性分析了10 例LCH 肝臟受累行肝移植治療患兒的臨床資料，評估肝移植治療兒童肝臟LCH 的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象：回顧性分析2017 年1 月至2023 年3 月天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科收治的10 例LCH 肝臟受累行肝移植手術(shù)治療的患兒臨床資料。

1.2 LCH 肝臟受累診斷：LCH 肝臟受累的診斷需要滿足以下一項或多項：① 超聲證實肝臟腫大超過鎖骨中線肋緣下方3 cm。② 肝功能障礙包括總膽紅素高于正常上限的3 倍，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （alanine transaminase，ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）大于正常值的3 倍，血紅蛋白低于55 g/L，白蛋白低于30 g/L，或肝內(nèi)結(jié)節(jié)性腫塊，或腹水，或水腫（排除其他因素引起的）。③ 組織病理學(xué)提示疾病處于活動期［5］。

1.3 手術(shù)適應(yīng)證：結(jié)合患兒臨床病歷資料，患兒術(shù)前均處于肝硬化失代償期，并伴食管胃底靜脈曲張（n ＝6）、脾大（n ＝8）、腹腔積液（n ＝5）、高血氨癥（n ＝3）中的部分癥狀。

1.4 免疫抑制劑方案：所有患兒術(shù)中應(yīng)用巴利昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，術(shù)中及術(shù)后第4 天給予巴利昔單抗10 mg （體重＜35 kg）或20 mg（體重≥35 kg）。術(shù)后給予免疫抑制藥物治療，對于≤6 歲的患兒采用他克莫司單藥方案，對于＞6 歲的患兒采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素三聯(lián)方案，他克莫司谷濃度術(shù)后1 ～3 個月內(nèi)維持在7 ～10 ng/ml，4 ～6 個 月 內(nèi) 維 持 在5 ～8 ng/ml，6 ～12 個月內(nèi)維持在4 ～6 ng/ml，1 ～2 年維持在3 ～5 ng/ml，2 年以后維持在2 ～4 ng/ml。

1.5 術(shù)后觀察指標(biāo)：觀察患兒術(shù)后1 ～7 d ALT、AST 及TBil 水平的變化；觀察患兒術(shù)后ICU 停留時間及住院時間；觀察術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況、疾病復(fù)發(fā)情況及患兒生存情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 25.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù) （四分位數(shù)）〔M（QL，QU）〕表示，計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用Kaplan-Meier 法計算患者生存率。

2 結(jié) 果

2.1 LCH 患兒一般資料：10 例LCH 肝臟受累行肝移植治療患兒中6 例男性，4 例女性，平均年齡為（56.44±23.64）個月，平均身高為（97.90±11.70）cm，平均體重為（15.13±3.45）kg，肝移植手術(shù)前患兒的平均ALT 為（63.86±31.75）U/L，AST 為（127.29±32.02）U/L，平均總膽紅素（totalbilirubin，TBil）為（204.57±178.98）μmol/L，見表1。

表1 LCH 患兒術(shù)前臨床資料

2.2 LCH 診斷情況：10 例患兒均通過病理活檢診斷為LCH，其中9 例患兒于肝移植手術(shù)前診斷為LCH，1 例患兒肝移植手術(shù)后診斷為LCH，患兒診斷性活檢部位及器官受累情況（表1）。

2.3 手術(shù)情況：10 例患兒中7 例行器官捐獻(xiàn)肝移植術(shù)，3 例行活體肝移植術(shù)；7 例患兒移植物類型為左外葉，2 例患兒移植物類型為全肝，1 例患兒移植物類型為右半肝，移植物受者體重比率（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）范圍為1.41%～4.53%，平均冷缺血時間為（322.30±261.68）min，平均手術(shù)時長為（9.81±2.05）h，平均無肝期時間為（54.40±14.03）min，平均術(shù)中失血量為（360.00±189.73）ml，平均術(shù)中輸注懸浮紅細(xì)胞數(shù)量為（2.75±1.45）U，見表2。

表2 LCH 患兒肝移植手術(shù)相關(guān)臨床資料

2.4 移植物和患兒恢復(fù)情況：ALT、AST 和TBil可以反映移植物恢復(fù)情況，重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）停留時間和住院時間可以反映患兒恢復(fù)情況。ALT、AST 和TBiL 值在大多數(shù)患兒中從術(shù)后第1 天開始下降，并呈現(xiàn)逐日下降的趨勢，見圖1。10 例LCH 患兒平均ICU 停留時間為（2.30±1.11）d，平均住院時間為（31.20±16.37）d?；純? 術(shù)后ALT、AST 較高，在ICU 停留時間最長（5 d），考慮術(shù)后出現(xiàn)移植肝功能延遲恢復(fù)，給予保肝治療后，患兒肝功能逐漸恢復(fù)?；純? 術(shù)后總膽紅素水平下降緩慢，考慮與術(shù)前總膽紅素水平較高有關(guān)，患兒5 住院時間最長（61 d），該患兒術(shù)后出現(xiàn)原因不明肝功能異常，肝穿刺活檢診斷為藥物性肝損傷，給予保肝治療后，患兒肝功能逐漸恢復(fù)正常水平。

圖1 LCH 患兒肝移植術(shù)后1 ～7 d 的ALT、AST、TBil 變化水平

2.5 手術(shù)后并發(fā)癥：所有患兒術(shù)后接受規(guī)律隨訪，術(shù)后早期（1 個月內(nèi)）所有患兒均無危及生命的并發(fā)癥發(fā)生，如原發(fā)性移植物無功能或手術(shù)相關(guān)的移植物失敗。沒有1 例患兒發(fā)生血管并發(fā)癥?；純? 術(shù)后第1 天發(fā)生膽漏，行剖腹探查提示肝斷面膽漏，術(shù)后患兒恢復(fù)良好，隨訪期內(nèi)未見相關(guān)異常。最常見的并發(fā)癥是巨細(xì)胞病毒 （cytomegalovirus，CMV）（50%）及EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）（50%）感染，見表3。在末次隨訪結(jié)束時，所有存活患兒ALT、AST 和TBil 水平均保持在正常范圍內(nèi)。

表3 LCH 患兒肝移植手術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥及隨訪資料

2.6 復(fù)發(fā)與存活情況：10 例患兒中位隨訪時間為12.11（3.16，25.63）個月，患兒1 于術(shù)后6 個月出現(xiàn)口腔復(fù)發(fā)，給予長春地辛+潑尼松+達(dá)拉菲尼治療1 年，后規(guī)律服用達(dá)拉菲尼；患兒6 于術(shù)后7 個月出現(xiàn)枕骨復(fù)發(fā)，給予達(dá)拉菲尼規(guī)律口服，2 例患兒目前控制良好?；純? 因移植后2 個月出現(xiàn)嚴(yán)重單形性B 細(xì)胞性淋巴組織增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD）放棄治療，隨訪至術(shù)后3.27 個月，因腸瘺、感染性休克死亡，患兒手術(shù)后總體存活率為90%。

3 討 論

LCH 根據(jù)器官浸潤差異可分為多系統(tǒng)LCH（multisystem-LCH，MS-LCH）、單系統(tǒng)LCH（single system-LCH，SS-LCH）和危險器官浸潤MS-LCH（RO ＋MS-LCH），其中，肝臟、脾臟和骨髓被定義為LCH 危險器官［6］，危險器官浸潤與不良的治療結(jié)局相關(guān)。與成人LCH 相比，兒童LCH 中肝臟受累的發(fā)生率更高，在一項針對兒童LCH 肝臟受累的研究中，患兒LCH 肝臟受累發(fā)生率為45.2%，在MS-LCH 中，肝臟受累發(fā)生率高達(dá)90.9%［7］。LCH 肝臟受累的臨床病理演變過程包括膽道受累逐漸進(jìn)展為繼發(fā)性硬化性膽管炎、終末期肝?。?］，與原發(fā)性硬化性膽管炎相比進(jìn)展更加迅速，且對化療反應(yīng)性較差［9］。

肝移植是治療各種終末期肝病的有效手段，兒童肝移植的主要適應(yīng)證包括膽道淤積性疾病、遺傳代謝病、爆發(fā)性肝衰竭、肝臟腫瘤等。多個研究已經(jīng)證實肝移植治療LCH 導(dǎo)致的繼發(fā)性硬化性膽管炎及終末期肝病的可行性及有效性，Tang 等［10］報道了1 例肝移植治療LCH 導(dǎo)致的重癥硬化性膽管炎患者，術(shù)后給與他克莫司和霉酚酸酯免疫抑制治療，隨訪至4.5 年，患者無復(fù)發(fā)跡象。Ziogas 等［11］基于美國移植受者科學(xué)登記數(shù)據(jù)庫分析了60 例因LCH 肝臟受累行肝移植手術(shù)的患者生存情況，術(shù)后患者1、3、5 年生存率分別為86.6%、82.4%、82.4%。作者進(jìn)一步匯總了已發(fā)表26 篇文獻(xiàn)中50 例LCH 肝臟受累行肝移植手術(shù)治療的患者，4 例患者術(shù)后出現(xiàn)了肝臟復(fù)發(fā)，大多數(shù)復(fù)發(fā)患者在給予化療后控制良好，術(shù)后患者1 年生存率為79.4%。本中心LCH 患兒手術(shù)后總體存活率為90%，與國外報道相當(dāng)。多中心研究數(shù)據(jù)表明，LCH 患兒BRAFV600E 突變率為54.6%，多系統(tǒng)及危險器官受累患兒BRAFV600E 突變率高達(dá)87.8%［12］，BRAFV600E 基因突變往往與更嚴(yán)重的疾病表型、高復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)［13-14］，多項研究報道了BRAFV600E 抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性LCH 的有效性，Yang 等［15］回顧性的報道了達(dá)拉菲尼治療BRAFV600E 突變的20 例LCH 患兒（70%為危險器官受累、30%為非危險器官受累）的臨床資料，60%的患兒在中位時間3 個月內(nèi)外周血循環(huán)BRAFV600E 轉(zhuǎn)陰，總體客觀緩解率為65%。Whitlock 等［16］報道了13 例接受達(dá)拉菲尼單藥治療的復(fù)發(fā)/難治性BRAFV600E 突變LCH 患兒，客觀緩解率為76.9%（95% CI ＝46.2%～95%），具有較好的臨床療效。本中心患兒1 和患兒6 術(shù)前均為多系統(tǒng)危險器官浸潤LCH，術(shù)后LCH 復(fù)發(fā)后均給予達(dá)拉菲尼靶向治療，末次隨訪時LCH 控制良好，目前無不良反應(yīng)，但考慮臨床病例數(shù)較少，后期需要納入更多的病例進(jìn)行療效分析。

目前，LCH 肝臟受累行肝移植治療的手術(shù)時機尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。ICH-Ⅲ臨床試驗結(jié)果顯示長春花堿聯(lián)合潑尼松聯(lián)合是治療MS-LCH 的有效策略［5，17］。但考慮到長春花堿具有一定的肝毒性且通過肝臟代謝，LCH 肝功能障礙的患兒中，長春花堿聯(lián)合潑尼松治療LCH 會進(jìn)一步加重肝臟損害并增加化療相關(guān)不良反應(yīng)（周圍神經(jīng)病變及骨髓抑制等），對處于肝硬化失代償期且存在活動性LCH患兒，如何平衡LCH 化療與肝移植治療的時機尤為關(guān)鍵。Braier 等［8］研究結(jié)果建議符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的重度繼發(fā)性硬化性膽管炎應(yīng)盡早行肝移植手術(shù)治療。Watakabe 等［18］認(rèn)為盡早行肝移植手術(shù)可能是一個較好的選擇，可以避免晚期肝硬化可能導(dǎo)致的化療藥物劑量過度減少和圍術(shù)期并發(fā)癥。Menon 等［19］初步嘗試對處于肝硬化失代償期的LCH 患兒采用阿糖胞苷替代長春花堿的改良化療藥物方案，2 例處于肝硬化失代償期的LCH 患兒對藥物耐受性良好，在肝移植手術(shù)前LCH 有一定的緩解，具有借鑒意義。目前LCH 肝臟受累尚沒有統(tǒng)一的治療方案，各中心根據(jù)患兒的具體情況行經(jīng)驗性診療，結(jié)合本中心的臨床數(shù)據(jù)，我們推薦對診斷為肝硬化失代償期的LCH 患兒，應(yīng)盡早行肝移植手術(shù)治療，一方面避免肝功能狀態(tài)進(jìn)一步惡化，患兒可能喪失手術(shù)機會，另一方面，待患兒肝功能恢復(fù)正常后，可以更加安全通過化療控制肝外LCH 進(jìn)展。本研究具有一定的局限性，入組LCH患兒較少，且均為肝硬化失代償期患兒，考慮到LCH 是一種罕見病，后期仍需要繼續(xù)積累病例或通過多中心結(jié)合進(jìn)一步開展研究。

綜上所述，本研究表明肝移植是治療兒童LCH 導(dǎo)致的肝硬化失代償期的有效方式，可改善患兒生活質(zhì)量，提高患兒的總體生存率。