郭瑋,馬志強(qiáng),帥丙帥

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科二病區(qū),河南 開封 475001)

乳腺癌是臨床常見惡性腫瘤之一,占女性惡性腫瘤的23%,且發(fā)病率逐年增長,對女性健康造成極大威脅[1]。目前臨床多以手術(shù)治療為主,但術(shù)后仍有部分患者易復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究報(bào)道,術(shù)后輔助化療可一定程度減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但化療藥物毒副作用較大,嚴(yán)重者可造成肝、腎、心等器官功能損傷[2]。中醫(yī)將其歸為“乳巖、乳瘡”等范疇,認(rèn)為其病因?yàn)闅鉁?應(yīng)遵循活血益氣、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、扶正祛邪的治療原則[3]。西黃丸是由乳香、牛黃、沒藥、麝香等中藥材制成,具有清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、合營消腫的作用。復(fù)方苦參注射液是白土茯苓、苦參、山慈菇、何首烏、五靈脂等中藥材提取制成的中成藥制劑,具有清熱解毒、散結(jié)止痛之效。近年來,中醫(yī)在治療乳腺癌方面具有獨(dú)特優(yōu)勢,備受醫(yī)者關(guān)注?；诖?本研究選取78例乳腺癌術(shù)后輔助化療患者,旨在探討西黃丸聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對乳腺癌術(shù)后化療患者氧化應(yīng)激及免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2021年3月至2022年12月收治的78例乳腺癌術(shù)后輔助化療患者作為研究對象,以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組、對照組,各39例。對照組年齡35～67歲,平均(50.89±5.12)歲;疾病類型為黏液癌3例、浸潤性導(dǎo)管癌30例、浸潤性微乳頭狀癌4例、浸潤性小葉癌2例;發(fā)病部位為左乳23例,右乳16例;臨床腫瘤-淋巴結(jié)-血道轉(zhuǎn)移(TNM)分期:ⅡA期21例,ⅡB期10例,ⅢA期4例,ⅢB期3例,ⅢC期1例。研究組年齡36～68歲,平均(52.02±5.23)歲;疾病類型為黏液癌4例、浸潤性導(dǎo)管癌29例、浸潤性微乳頭狀癌5例、浸潤性小葉癌1例;發(fā)病部位為左乳18例,右乳21例;TNM分期:ⅡA期23例,ⅡB期8例,ⅢA期3例,ⅢB期 4例,ⅢC期1例。本研究經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組一般資料(年齡、疾病類型、發(fā)病部位、癥狀、TNM分期)均衡可比(P>0.05)。

1.2 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)入組標(biāo)準(zhǔn):符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],乳腺腫塊、乳暈、乳頭異常、質(zhì)硬、非妊娠期乳頭溢液、多為單發(fā)等,經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、X線片檢查確診;符合中醫(yī)正虛毒熾證辨證標(biāo)準(zhǔn),癥狀為腫塊擴(kuò)大、潰后愈堅(jiān)、精神萎靡、面色蒼白、晦暗、食少納差、滲流血水、劇痛或不痛,舌脈象為舌紫、苔黃、有瘀斑、濡脈;年齡在70歲以下;行乳腺癌改良根治術(shù);TNM分期Ⅱ～Ⅲ期;預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月;患者、家屬知情并簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并免疫功能缺陷者;合并重要器官(心、腎、肝)功能不全者;依從性差,化療不耐受者;處于妊娠、哺乳期者;既往有放化療史者;卡氏功能狀態(tài)評分<70分;已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;對本研究藥物成分過敏者。

1.3 治療方法

兩組術(shù)后均行化療治療?；煼桨?蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺續(xù)灌紫杉醇類。蒽環(huán)類:表柔比星85～100 mg·m-2或多柔比星脂質(zhì)體30～35 mg·m-2。環(huán)磷酰胺500～600 mg·m-2。紫杉醇類:多西他賽75～100 mg·m-2或紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)235～260 mg·m-2。靜脈滴注,每周期為21 d,每周期用藥1次,蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療4個(gè)周期后續(xù)灌紫杉醇類4個(gè)周期。Her-2擴(kuò)增型患者后4個(gè)周期聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療,首劑6 mg·kg-1,之后4 mg·kg-1,與后4個(gè)化療周期同步,每21 d用藥1次。

對照組在此基礎(chǔ)上接受復(fù)方苦參注射液(山西振東制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字Z14021231)治療,于復(fù)方苦參注射液20 mL內(nèi)加入生理鹽水250 mL稀釋后,靜脈滴注,每日1次,1個(gè)化療周期連續(xù)注射5 d,停藥2 d,連續(xù)治療8個(gè)周期。

研究組在對照組基礎(chǔ)上接受西黃丸(山西振東安欣生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z14020894)治療,每次3 g,每日2次,治療周期、時(shí)間同對照組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1病情控制率(disease control rate,DCR)

統(tǒng)計(jì)對比兩組DCR率。完全緩解(complete response,CR)為病灶消失,腫瘤標(biāo)志物正常,持續(xù)時(shí)間≥4周;部分緩解(partial response,PR)為病灶最大徑減少≥30%,持續(xù)時(shí)間≥4周;病情穩(wěn)定(stable disease,SD)為最大徑減少<30%,或增大<20%;病情進(jìn)展(progress disease,PD)為最大徑減少>20%,出現(xiàn)新病灶或惡化[5]。

1.4.2腫瘤標(biāo)志物、氧化應(yīng)激指標(biāo)

采集兩組治療前后空腹靜脈血3 mL,離心(半徑8 cm,3 000 r·min-1,10 min)取上清液,采用全自動(dòng)生化分析儀(SL200A,漢天鷹醫(yī)療)、電化學(xué)發(fā)光法測定兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)[癌抗原125(cancer antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)]水平;用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(malonaldehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)]。

1.4.3免疫功能指標(biāo)

治療前后采集兩組空腹靜脈血2 mL,置于真空采血管(含抗凝劑)內(nèi),采用溶血法去紅細(xì)胞,行細(xì)胞直接免疫標(biāo)記;采用流式細(xì)胞儀(Agilent,NovoCyte D2040R)檢測T淋巴細(xì)胞亞群(CD8+、CD3+、CD4+/CD8+)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK)水平。

1.4.4血清相關(guān)因子指標(biāo)

治療前后采集兩組空腹靜脈血3 mL,取一半血液樣本采用全自動(dòng)血液分析儀(BC-5380,邁瑞)檢測血小板(platelet,PLT)、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)水平;取剩余血液樣本做離心處理,操作方法同1.4.2),采用多功能酶標(biāo)儀、雙抗體夾心ELISA法檢測白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.4.5毒副反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間觀察并記錄兩組貧血、脫發(fā)、白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、肝功能異常的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 DCR

研究組DCR(79.49%)低于對照組(56.41%)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組DCR比較(n,%)

2.2 氧化應(yīng)激、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)

與治療前相比,治療后各組CA125、CEA、MDA水平均下降,SOD水平均上升,其中研究組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激、腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 免疫功能指標(biāo)

與對照組相比,治療后研究組NK、CD3+、CD4+/CD8+較高,CD8+較低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 血清相關(guān)因子指標(biāo)

與對照組相比,治療后研究組IL-2、PLT、WBC水平較高,IL-6水平較低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清相關(guān)因子指標(biāo)比較

2.5 毒副反應(yīng)發(fā)生情況

研究組貧血、脫發(fā)、惡心嘔吐、肝功能異常發(fā)生情況與對照組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組白細(xì)胞下降發(fā)生情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位,且近年來發(fā)病呈年輕化趨勢,據(jù)統(tǒng)計(jì),45歲以下患病率約占總患病例數(shù)的32%[6]。目前,臨床以遵循個(gè)體化為治療原則,以延長患者生存時(shí)間為主要目標(biāo),而中醫(yī)具有辨證論治、因人施治、標(biāo)本兼治的優(yōu)勢,已成為臨床研究熱點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、正虛毒熾,臟腑虧虛、六淫外侵、邪毒留滯導(dǎo)致瘀血、痰濁聚于體內(nèi),蘊(yùn)郁成腫瘤,而氣行不暢、邪毒旺盛日久則正氣受損,導(dǎo)致病情加重[3]。有研究認(rèn)為,其病因?yàn)槠咔閮?nèi)傷、脾氣消阻、肝氣郁結(jié)、最終郁結(jié)于乳[7]?？偨Y(jié)其病以熱毒、血瘀、氣滯為標(biāo),腎脾虛弱為本。故應(yīng)以清心解毒、疏肝理氣、通絡(luò)散瘀、益氣補(bǔ)血為基本治療之法。研究認(rèn)為,免疫功能失調(diào)與惡性腫瘤病情發(fā)展密切相關(guān),且多數(shù)人化療后免疫功能仍處于失衡狀態(tài)[8]。本研究結(jié)果顯示,研究組DCR高于對照組,治療后研究組CA125、CEA、MDA、CD8+水平低于對照組,SOD、NK、CD3+、CD4+/CD8+水平高于對照組,提示聯(lián)合治療可控制癌細(xì)胞增長,克服氧化應(yīng)激障礙,調(diào)節(jié)免疫功能。原因如下。(1)西黃丸中主要成分牛黃屬平肝息風(fēng),有清心解毒、豁痰開竅、散腫消結(jié)之效;麝香具有活血開竅、通絡(luò)散瘀之效;沒藥可活血、祛瘀、止痛;乳香可活血定通,消腫生肌,主治氣血瘀滯之證。(2)復(fù)方苦參注射液中苦參有清熱燥濕之效;山慈菇可化瘀散結(jié);白土茯苓可清熱解毒;何首烏可補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血祛風(fēng)。(3)全方合用切中病機(jī),扶正固本,共奏清肝理氣、清熱解毒、活血化瘀治標(biāo)之效,補(bǔ)肝益腎治本之功。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)表明,牛黃富含氨基酸、膽汁酸、脂肪酸、膽紅素等成分,可有效促進(jìn)膽汁分泌,減少肝損傷,發(fā)揮利膽保肝作用,同時(shí)具有抗氧化、抑制腫瘤生長的作用;麝香屬于中樞神經(jīng)興奮劑,具有鎮(zhèn)痛、消腫作用,同時(shí)可通過抑制血小板聚集,發(fā)揮抗凝血酶作用;乳香含有單萜、二萜、三萜等成分,可導(dǎo)致癌細(xì)胞壞死,對乳腺癌癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移具有抑制作用,同時(shí)兼具鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、保肝等功能;沒藥中樹脂、揮發(fā)油等成分,具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等藥理作用[9-11]。

研究報(bào)道,抗癌藥物多數(shù)會(huì)損害骨髓造血功能,且長期化療可引起骨髓抑制,表現(xiàn)為PLT、WBC水平呈低表達(dá),其水平下降至一定值可影響化療進(jìn)程[12]。IL-2可刺激NK細(xì)胞增殖及活化,可誘導(dǎo)毒性T細(xì)胞生成,發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。研究顯示,IL-6水平升高可促進(jìn)腫瘤血管生成,且在此過程中還對免疫功能具有抑制作用,其水平越高提示免疫功能越差[14]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組IL-2、PLT、WBC水平高于對照組,IL-6水平低于對照組,白細(xì)胞下降發(fā)生情況優(yōu)于對照組,提示聯(lián)合輔助化療可改善骨髓造血功能,減輕機(jī)體炎癥損傷。原因如下。(1)復(fù)方苦參注射液中的苦參堿可促進(jìn)WBC增殖,阻礙癌細(xì)胞增殖,且對T淋巴、B淋巴中有益細(xì)胞具有保護(hù)作用。(2)相關(guān)研究報(bào)道,牛黃可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞吞噬功能,增強(qiáng)免疫力;麝香可抑制中性粒白細(xì)胞分泌,進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用,同時(shí)兼具調(diào)節(jié)免疫功能作用;沒藥中有效成分β欖香烯具有抗腫瘤譜廣的特點(diǎn),可抑制癌細(xì)胞增長、遷移、侵襲,導(dǎo)致其壞死。中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)整體觀念,兩者協(xié)同增效,可作用于全身調(diào)節(jié),增強(qiáng)機(jī)體免疫力[15-16]。

4 結(jié)論

西黃丸聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對乳腺癌術(shù)后輔助化療患者療效確切,可有效抑制炎癥因子分泌,減少氧化應(yīng)激損傷,改善免疫功能、骨髓造血功能。