萬娟 姜鋒

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱,肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是其最常見的類型,與深靜脈血栓形成是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)在不同部位、不同階段的兩種臨床表現(xiàn)形式[1]。Raskob[2-6]等人的研究表明,VTE的年發(fā)病率為每100000人75至269例;而PE的年發(fā)病率為每100000人39至115例,其發(fā)病率逐漸增加,且每年年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率高達(dá)2.6/10萬人口死亡。因此,及時(shí)診斷與治療肺栓塞,有可能降低急性肺栓塞的死亡率。

心肌肌鈣蛋白(Cardiac troponin,cTn)是一種診斷心肌損傷的心臟標(biāo)志物。經(jīng)數(shù)年來的研究發(fā)現(xiàn),cTn的升高不僅存在于急性冠狀動(dòng)脈綜合征,在其他疾病中如主動(dòng)脈夾層、心動(dòng)過速、心肌炎、敗血癥、急性心力衰竭、腦卒中、腎功能不全、Tako-tsubo心肌病(也稱心碎綜合征)、急性肺栓塞(APE)、心臟挫傷等均有不同程度的升高[7]。cTn是判斷APE預(yù)后的重要指標(biāo),可協(xié)助分析APE的嚴(yán)重程度,對急性肺栓塞的危險(xiǎn)分層與治療有重要指導(dǎo)作用。此綜述的目的是整理心肌肌鈣蛋白與急性肺栓塞的相關(guān)研究,分析心肌肌鈣蛋白在急性肺栓塞中的臨床意義。

一、心肌肌鈣蛋白

1 心肌肌鈣蛋白的病理生理

cTn由心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、心肌肌鈣蛋白C(cardiac troponin C,cTnC)三種亞單位組成。cTnI是肌動(dòng)蛋白抑制亞基,在沒有鈣離子的情況下阻斷肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互作用和抑制ATP的水解;cTnT是原肌球蛋白結(jié)合亞基,將另外兩個(gè)肌鈣蛋白亞基連接到肌動(dòng)蛋白絲上;cTnC是鈣結(jié)合亞基,結(jié)合在收縮期進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的鈣離子[8]。與肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白等其他肌原纖維蛋白相比,肌鈣蛋白復(fù)合物的總質(zhì)量很小。肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T均存在快骨骼肌型、慢骨骼肌型和心肌型3種亞型,由于骨骼肌型的肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T與心肌肌鈣蛋白的蛋白序列不同,故cTnI和cTnT的表達(dá)具有組織特異度;而肌鈣蛋白C的骨骼肌型和心肌型蛋白序列相同,臨床上不用cTnC檢測心肌損傷[9-10]。當(dāng)發(fā)生心肌細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡、正常的細(xì)胞更新、蛋白水解裂解、細(xì)胞膜通透性增加和膜泡形成時(shí),肌鈣蛋白被釋放到血液中[11],后經(jīng)蛋白水解酶如半胱天冬酶、鈣蛋白酶、凝血酶等水解降解,分割成小分子片段,通過腎小球和血液-唾液屏障清除[12]。

2 心肌肌鈣蛋白的檢測

cTn的檢測主要包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、雙抗體夾心免疫法等,根據(jù)檢測方法的敏感度,可分為低、中、高及超靈敏檢測,中、高及超靈敏的檢測方法可進(jìn)行cTn的定量濃度檢測,但中靈敏的檢測方法僅能對一小部分健康受試者的cTn進(jìn)行定量檢測[10]。由于cTnI和cTnT的釋放動(dòng)力學(xué)不同,所以不同心肌肌鈣蛋白基本單獨(dú)測定[13]。一項(xiàng)比較cTnI和cTnT及其與之關(guān)聯(lián)的心血管疾病和非心血管疾病的研究發(fā)現(xiàn),cTnI對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的測定具有特異度,而cTnT檢測與非心血管疾病死亡率的相關(guān)性更強(qiáng)[14]。

與傳統(tǒng)cTnI相比,高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)被證實(shí)可以提高AMI的早期診斷率[15]。Hs-cTn的檢測方法增加了檢測心肌損傷的敏感度,降低了檢測急性冠脈綜合征的特異度,在臨床中廣泛開展。但在檢測過程中,由于試劑抗體和被分析物相互干預(yù),可能會(huì)出現(xiàn)假陽性和假陰性的結(jié)果[16]。研究發(fā)現(xiàn)hs-cTnT存在晝夜節(jié)律,在早晨與晚上,健康人[17-18]和慢性腎功能不全患者中hs-cTnT水平比hs-cTnI略高,且在慢性腎功能不全中更明顯[19],故抽檢時(shí)間對hs-cTnT的結(jié)果存在一定影響。目前只有羅氏生產(chǎn)用于hs-cTnT測定的化學(xué)免疫檢測試劑盒,hs-cTnI試劑盒由其他生產(chǎn)商生產(chǎn)。由于試劑盒不同,所測得的結(jié)果在同一患者血清中會(huì)有較大差別[20]。男性的cTn濃度通常高于女性,hs-cTnI和hs-cTnT檢測已報(bào)告了性別特異度第99百分位數(shù),但其對結(jié)果的影響存在爭論[21-22],故性別特異度第99百分位數(shù)的使用是目前的討論焦點(diǎn)。針對肌鈣蛋白的測定,有條件的臨床工作者可根據(jù)信息選擇最適肌鈣蛋白的檢測,以減少偏倚。

3 心肌肌鈣蛋白的診斷價(jià)值

cTn是反應(yīng)心肌損傷的敏感度和特異度指標(biāo),已被作為急性心肌梗死生化標(biāo)志物的金標(biāo)準(zhǔn)[23]。當(dāng)有證據(jù)表明肌鈣蛋白升高,且至少有一個(gè)值高于 99th URL(健康人第99百分位值)可診斷為心肌損傷,如果伴隨著上升或下降考慮為急性心肌損傷[24]。其中第99百分位值的濃度受到人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)影響,如性別、年齡[25],通過檢測cTn的動(dòng)態(tài)變化(上升或下降),可以提高其陽性特異度[26]。急性PTE并發(fā)右心功能不全時(shí)可引起cTn升高,水平越高,提示心肌損傷程度越嚴(yán)重[1]。

二、肌鈣蛋白與肺栓塞

1 心肌肌鈣蛋白的釋放動(dòng)力學(xué)

當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí),肌鈣蛋白的胞漿成分(胞質(zhì)池)首先釋放,為不可逆損傷時(shí),心肌細(xì)胞膜降解,肌絲中儲存的肌鈣蛋白逐漸釋放。cTnT在心肌梗死后快速達(dá)高峰,隨后緩慢降低[27],下降過程中(第4～5天),含cTnT的相關(guān)片段的進(jìn)一步酶解而出現(xiàn)輕度二次升高,稱為“雙峰現(xiàn)象”[28]。Giannitsis[29]等人的研究表明cTnT在急性心肌梗死發(fā)作后的第4天可以很好地估計(jì)梗死面積。相比于AMI的cTnT雙相釋放曲線,PE的釋放曲線是單相的,具有小的 cTnT 峰,cTnT在短時(shí)間內(nèi)持續(xù)升高達(dá)到峰值,在入院后僅40小時(shí)(范圍35～60小時(shí))的平均值內(nèi)(>0.01ug/L)仍可檢測到[30],其釋放動(dòng)力學(xué)峰值更低,持續(xù)時(shí)間更短。與cTnT相比,cTnI不管在APE中還是急性心肌梗死中都為單相釋放。

2 心肌肌鈣蛋白參與肺栓塞的危險(xiǎn)分層

肺栓塞確診后需要進(jìn)行危險(xiǎn)分層,由此確定治療方案。除外血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的APE患者后,需要進(jìn)行下一步的風(fēng)險(xiǎn)分級。心肌肌鈣蛋白參與PE患者的中度危險(xiǎn)分層。肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(Pulmonary Embolism Severity Index,PESI)或簡化版本的肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(sPESI)是一種臨床評分,具有臨床實(shí)用性,用來評估其死亡風(fēng)險(xiǎn),其中PESI具有11個(gè)指標(biāo),按照年齡、性別、腫瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脈搏≥110次/分、收縮壓<100mmHg、呼吸頻率>30次/分、體溫<36℃、精神狀態(tài)改變、動(dòng)脈血氧飽和度>90%,分為I～V級[31],PESI評分I～I(xiàn)I級為低危。在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下,PESI評分≥III級或SPESI≥1患者為中度風(fēng)險(xiǎn)組。而中高危組APE患者為右心室功能障礙(right ventricular dysfunction,RVD)和心臟生物標(biāo)志物水平升高(尤其是心肌肌鈣蛋白陽性),中低危組患者為RVD和/或心臟生物標(biāo)志物正常。PESI=I至II級或SPESI=0為低危組,若存在RVD跡象或心臟生物標(biāo)志物升高的患者也應(yīng)歸類為中低風(fēng)險(xiǎn)組。而中國2018年版《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》的危險(xiǎn)分層稍有不同,未對臨床評分進(jìn)行歸納。對于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的APTE,將存在RVD和(或)心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高(包括BNP、NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白)的患者分為中危組,兩項(xiàng)均有異常為中高危組,單純一項(xiàng)異常為中低危組[1]。低危組為既無RVD,也無心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高的患者。

3 心肌肌鈣蛋白與右心室功能障礙的相關(guān)性

CTPA檢查顯示右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑>0.9時(shí),考慮存在RVD[32]。肌鈣蛋白水平與右心室容積呈正相關(guān),在Meyer等人的研究中,16例右心室擴(kuò)張患者中有10例cTnI陽性[33]。當(dāng)右心室與左心室容積之比>3時(shí),幾乎所有的APE患者肌鈣蛋白水平升高[34]。心肌肌鈣蛋白對于早期發(fā)現(xiàn)與RVD相關(guān)的肺栓塞中的輕微心肌細(xì)胞損傷非常敏感。Keller[35]等人的研究表明,cTnI和右心室功能障礙在血壓正常的肺栓塞患者中表現(xiàn)為強(qiáng)關(guān)聯(lián),OR值為3.95。cTnI對右心室功能障礙有良好的診斷價(jià)值,在cTnI為0.05μg/L時(shí),擁有最佳診斷準(zhǔn)確度且診斷特異度為86.9%[36]。研究[37]顯示,15ng/L的hs-TnT截?cái)嘀翟陬A(yù)測入院時(shí)的右心室功能障礙方面呈中度敏感度。因此,急性肺栓塞中肌鈣蛋白對預(yù)測RVD有重要指導(dǎo)意義。

4 心肌肌鈣蛋白參與肺栓塞的預(yù)后

Giannitsis[38]等人觀察了56名確診PE的患者,18例肌鈣蛋白升高的患者相比肌鈣蛋白陰性的患者更易出現(xiàn)長期低血壓和心源性休克、需要心肺復(fù)蘇及死亡,指出cTnT是PE30天內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Bajaj[39]等人的薈萃分析顯示,在血壓正常的急性PE患者中,測定PE全因死亡率時(shí)肌鈣蛋白的OR值為4.8(95%CI3.25～7.08),相關(guān)死亡率時(shí)OR值為3.8(95%CI2.74～5.27),且不良事件發(fā)生率高,表明肌鈣蛋白與短期全因死亡率、PE相關(guān)死亡率和嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。肌鈣蛋白水平的升高可識別APE患者短期死亡和高風(fēng)險(xiǎn)不良結(jié)局事件的發(fā)生,其中不良事件包括休克、需溶栓、氣管插管、需要輸多巴胺、心肺復(fù)蘇或肺栓塞復(fù)發(fā)[40-41]。而hs-cTnI檢測具有極好的陰性排除價(jià)值,其陰性預(yù)示著住院期間不良事件發(fā)生率很低[42]。因此,cTn是評估急性肺栓塞不良預(yù)后的指標(biāo)。

三、小結(jié)與展望

cTn在臨床上廣泛應(yīng)用,其檢測方便快捷,敏感度、特異度高,是目前首選的評估心肌損傷的生物標(biāo)志物,對指導(dǎo)急性肺栓塞進(jìn)行危險(xiǎn)分層及評估預(yù)后有重要作用。然而,不足的是,肌鈣蛋白中參考數(shù)值如性別特異度第99百分位數(shù)的使用尚有爭議,仍需進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。此外,國內(nèi)外研究對肺栓塞中心肌損傷的原因有不同見解,因此,影響急性肺栓塞患者肌鈣蛋白升高的因素仍是今后研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。