方園 符萌 謝旺 操樂杰 章俊強

原發(fā)性肺癌是世界范圍內發(fā)病率第二,死亡率最高的惡性腫瘤(18%)[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占原發(fā)性肺癌的80%～85%。在新診斷的NSCLC中,約20%～25%的患者可行手術治療[2]。國家癌癥數據庫(national cancer database , NCDB)和國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer ,IASLC)數據顯示IA1期的五年生存率為92%,ⅢB期的五年生存率下降至26%,如何延長患者生存時間,改善生活質量,仍是探索的焦點。隨著免疫治療進入晚期肺癌的一線治療,多項Ⅱ、Ⅲ期研究提出免疫新輔助治療可顯著改善病理緩解率及生存率[3]。本文回顧性的分析了中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院進行免疫聯(lián)合化療以及化療新輔助的患者的相關信息,旨在探究新輔助免疫治療用于可切除非小細胞肺癌的有效性以及可行性。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2020年1月1日至2022年6月1日,入住中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院,經MDT(由呼吸與危重癥醫(yī)學科、放療科、肺與縱隔外科、醫(yī)學影像科組成),擬行免疫聯(lián)合化療新輔助治療的ⅡA-ⅢB期患者33例(分為觀察組),以及選取同時間段行化療新輔助的患者25例(分為對照組)。腫瘤分期依據美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)TNM系統(tǒng)(第 8 版)進行,病理組織學分類依據2021年世界衛(wèi)生組織肺癌診斷標準進行,具體資料(見表1)。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核并批準(2022-RE-406)。

1 入選標準

①年齡≥18歲且≤80歲,一般身體狀況良好,PS評分 0～1分。②活檢病理組織分型為非小細胞肺癌。③病理類型為腺癌的患者需行基因檢測證實無EGFR、 ALK、ROS1 驅動基因陽性。④術前腫瘤評估為可手術,或有潛在可手術機會。⑤無遠處轉移。⑥入組前未接受過諸如放化療、中醫(yī)中藥等其它抗腫瘤治療。⑦無合并其它嚴重臟器疾病。

2 排除標準

①不能耐受或拒絕接受≥2周期的免疫檢查點抑制劑或化療的患者。②患有活動性自身免疫性疾病或既往有自身免疫性疾病史(如間質性肺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等)。③患有免疫功能缺陷,如人類免疫缺陷病毒感染、活動性乙型肝炎、丙型肝炎等。④其它未根治的惡性腫瘤。⑤嚴重肝臟、腎臟、心臟等功能異常。

二、治療方法

觀察組在行抗腫瘤治療前需完善血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、抗核抗體十六項、心肌酶學檢測。對照組行抗腫瘤治療前需完善血常規(guī)、肝腎功能、免疫組檢測。對照組鱗癌患者采用注射用白蛋白結合型紫杉醇(260 mg/m2,靜脈滴注,21天為1個周期)或紫杉醇(175mg/m2, 靜脈滴注,21天為1個周期)聯(lián)合卡鉑(AUC為5mg/mL/min,75 mg/m2,靜脈滴注,21天為1個周期);非鱗癌患者采用培美曲塞(500mg/m2靜脈滴注,21天為1個周期)聯(lián)合卡鉑(AUC為5mg/mL/min,75 mg/m2,靜脈滴注,21天為1個周期)。觀察組在對照組基礎上,聯(lián)合應用ICIs,因是真實世界的回顧性研究,免疫治療藥物的類型較多,均為PD-1單抗,替雷利珠單抗(200mg/次,靜脈滴注,21天為1個周期)、帕博利珠單抗(200mg/次,靜脈滴注,21天為1個周期)、特瑞普利單抗(240mg/次,靜脈滴注,21天為1個周期)、信迪利單抗(200mg/次,靜脈滴注,21天為1個周期,具體(見表2)。治療≥2個周期后進行手術。

表2 不同PD-1單抗療效對比

三、評估方法

兩組患者在免疫聯(lián)合化療或化療前行胸部增強CT檢查,依據第八版TNM系統(tǒng)進行腫瘤分期,在進行≥2周期靜脈應用抗腫瘤治療后復查胸部增強CT,進行影像學療效評估,評估方法依據實體瘤評價標準 1.1 版(response evaluation criteria in solid tumour 1.1, RECIST 1.1)[4],將評價結果分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進展(progressive disease, PD)。以及進一步進行客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)分析。

手術切除標本的病理學評估依據中國非小細胞肺癌新輔助治療療效病理評估專家共識[5],結果分為顯著病理緩解(major pathological response,MPR)和完全病理緩解(pathologic complete response,pCR)。 MPR:是指新輔助治療后瘤床內的殘存活腫瘤細胞的百分比<10% ,無論淋巴結內有無活腫瘤細胞殘存。pCR:是指新輔助治療后瘤床內和淋巴結內均無殘存活腫瘤細胞?？偛±砭徑饴?=(MPR例數 +pCR 例數)/總例數×100%。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理,計數資料以例(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗。 對影響的pCR相關因素行單因素分析, 單因素分析采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義

結 果

33例觀察組和25例對照組的年齡、性別、腫瘤分期的一般臨床資料分析差異無統(tǒng)計學意義(詳見表1)。觀察組中實際行手術的患者27例(81.8%),對照組中實際行手術的患者19例(76.0%)。在影像學療效評估中,觀察組的PR以及ORR率均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(詳見表3)。不同的PD-1單抗獲得的具體影像學療效(詳見表2)。結果表明新輔助免疫聯(lián)合化療較單純的新輔助化療相比,可以獲得較好的影像學緩解。

觀察組33例患者中,有6例(18.2%)未行手術治療,其中2例(6.1%)新輔助治療后,腫瘤未縮小到預期效果,無法行R0切除,1例(3.0%)出現Ⅲ-Ⅳ免疫相關性肝功能損害,1例(3.0%)阻塞性肺炎控制欠佳,2名(6.1%)患者家屬拒絕手術。對照組25例患者中,有6例(24.0%)未行手術治療,2例(8.0%)化療后病情進展,轉為放療,2例(8.0%)化療后腫瘤未縮小到預期效果,無法行R0切除,2例(8.0%)患者家屬因經濟,高齡等因素拒絕手術。經統(tǒng)計,58例患者中共有46例進行了手術,手術率79.3%,其中觀察組27例(手術率81.8%),對照組19例(手術率76.0%)。

手術治療的患者中,觀察組pCR率為44.4%,明顯優(yōu)于對照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學意義,MPR率為18.5%,高于對照組,沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體(見表4)。

表3 58例患者影像學療效對比[n(%)]

表4 46例手術患者病理學療效對比[n(%)]

單因素分析顯示,新輔助治療方案以及接受治療的周期與pCR有關,病理類型、年齡、性別、吸煙史、腫瘤分期等與pCR無相關性,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(詳見表5)。將接受免疫聯(lián)合化療新輔助治療的周期分為2周期、3周期以及大于3周期,其中接受3周期治療的患者有8例達到pCR,占所有pCR患者的66.7%(8/12)。具體(見表5)。

33例行免疫聯(lián)合化療的新輔助患者中,將出現的免疫相關不良反應具體列舉(見表6),其中僅有1例因嚴重的免疫相關肝功能損害而停止手術,其中免疫相關不良反應發(fā)生率為39.4%(13/33)。

討 論

MDT通過對疾病多維度的討論和分析從而給腫瘤患者帶來更大的收益[11]。本研究中進行免疫聯(lián)合化療的新輔助患者均經MDT討論,從而給出患者最優(yōu)的治療方案。

表5 單因素分析影響pCR的因素

表6 免疫相關不良反應[n(%)]

目前多項Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床實驗聚焦于單藥免疫、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合免疫的新輔助治療。其中,PD-1納武利尤單抗聯(lián)合化療的Ⅱ期NADIM研究顯示,41例最終接受手術的患者MPR為83%, pCR為63%[6]。PD-L1阿特利珠單抗聯(lián)合化療的Ⅱ期NCT02716038研究顯示,26例行手術切除的患者MPR為50%, pCR為21.4%[7]。今年4月公布的PD-1納武利尤單抗聯(lián)合化療的全球首個Ⅲ期肺癌新輔助治療的(Checkmate-816)主要研究顯示,中位無事件生存期(event-free survival,EFS)為31.6月,pCR率24.1%。[3]國內開展的Ⅰ期臨床研究ChiCTR-OIC-17013726結果顯示,信迪利單抗單藥新輔助免疫MPR率40.5%, pCR為16.2%[8]。對比化療新輔助免疫聯(lián)合化療療效更佳,且病理緩解率更高。本文的pCR率略高于目前公布的相關結果,可能因為本研究入組非隨機篩選入組,觀察組的病例為MDT討論病例,可能存在篩選偏倚。

病理學的完全緩解是否可以完全轉化為總生存期的獲益,IONESCO研究是首個報道NSCLC病理緩解程度與總生存期(overall survival, OS)[9]的研究,病理緩解狀態(tài)與患者生存期的相關性有待進一步探索。

術前新輔助治療可以降分期,較長的治療時間可能使不良反應增加從而推遲手術甚至導致無法手術,較短的治療周期可能無法達到預期療效。目前關于接受幾周期術前新輔助治療,尚無統(tǒng)一定論。新輔助單藥免疫治療的研究均采用2周期的治療,新輔助免疫治療聯(lián)合化療的研究一般采用3個治療周期[2][6][7],少部分實驗最長可達4個周期。本研究顯示在12例pCR的患者中,有8例接受了3周期的化療聯(lián)合免疫治療,占所有pCR患者的66.7%(8/12),是影響pCR的獨立危險因素。因此建議可切除的NSCLC術前接受3周期的免疫聯(lián)合化療的新輔助治療。

目前,尚未發(fā)現可以有效預測新輔助免疫治療療效的生物標志物。小樣本研究顯示腫瘤細胞相關的生物標記物PD-L1表達水平和腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)在新輔助免疫治療中具有一定程度的價值[10]。目前中國肺癌免疫治療的專家共識暫不推薦TMB用于預測免疫新輔助治療療效[12]。是否可以將影響化療新輔助療效的相關因素例如TNF-α和 IL-6等納入免疫新輔助中療效分析中,有待前瞻性研究進一步探索[13]。

結合目前的Ⅱ～Ⅲ期的部分臨床研究項目,免疫新輔助治療中所有級別和≥3級的免疫相關不良反應發(fā)生率分別為23%～57%和4.5%～13%[14],本研究33例患者中,出現13例(39.4%)免疫相關不良反應,僅有1例(3.0%)因Ⅲ～Ⅳ級的免疫相關肝功能損害導致無法手術,總體來說新輔助免疫治療相對安全。

本文系回顧性研究,因部分臨床數據不完善,無法將PD-L1、CD4+、CD8+淋巴細胞等因素納入進一步的分析,期待更多的前瞻性研究探索影響pCR以及總生存期的相關因素。