甄珍 高進濤 閔玥 孫嘉懌 史新立 劉斌*

可降解/可吸收金屬是指“能夠在體內(nèi)逐漸被體液腐蝕降解的一類醫(yī)用金屬，它們所釋放的腐蝕產(chǎn)物給機體帶來恰當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)，當(dāng)協(xié)助機體完成組織修復(fù)使命之后將全部被體液溶解，不殘留任何植入物”[1-2]。避免了骨科手術(shù)中的二次手術(shù)創(chuàng)傷、異物反應(yīng)、應(yīng)力遮擋，以及對MRI等醫(yī)療檢查和日常安檢等活動的不便。該類材料在體內(nèi)降解的典型模式是腐蝕降解，通過析氫或吸氧電化學(xué)反應(yīng)進行。

理想的可降解/可吸收骨科植入材料應(yīng)具備以下特點[3-4]。

（1）良好的生物相容性。原材料及降解產(chǎn)物無毒性，無致畸、致癌等，降解產(chǎn)物能夠順利地進行代謝，不干擾骨及周圍軟組織的愈合再生。

（2）適當(dāng)?shù)慕到馑俾屎妥銐虻膹姸取Ｄ軌驖M足骨組織愈合的支撐作用，并隨著植入物的逐漸降解將力轉(zhuǎn)移至愈合骨，減少應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，防止骨礦物質(zhì)和強度的減少。

（3）具有骨傳導(dǎo)或骨誘導(dǎo)作用，能夠在骨缺損區(qū)域提供支架，供骨細胞生長，或者對周圍組織發(fā)生誘導(dǎo)作用，使其骨組織生長，促進骨組織修復(fù)。

可降解/可吸收金屬材料研究的主要方向為鎂、鐵、鋅基金屬，其中可降解鎂基金屬是3 種材料中轉(zhuǎn)化速度較快的，目前已經(jīng)獲得歐盟CE 認證的產(chǎn)品有德國Syntellix AG公司開發(fā)的MAGNEZIX MgYREZr 可降解鎂合金壓縮螺釘，韓國U&I公司制造的Mg-Ca鎂合金螺釘，東莞宜安科技有限公司的可降解純鎂螺釘。2023年3月30日，Bioretec公司研發(fā)的RemeOsTMMgZnCa鎂合金創(chuàng)傷骨釘成為首款可吸收金屬植入物獲得美國FDA批準(zhǔn)，見圖1。

圖1 目前國際上已上市可降解鎂金屬產(chǎn)品

1 可降解鎂金屬材料及骨科植入器械

可降解鎂金屬具有與人體骨組織更匹配的力學(xué)性能，鎂金屬的密度為1.74 ～ 1.84 g/cm3，楊氏模量為41 ～ 45 GPa，與醫(yī)用鈦合金和不銹鋼相比，更接近人體骨密度（1.87 ～1.97 g／cm3）和人體皮質(zhì)骨彈性模量（12 ～ 23.3 GPa[5]），有效降低應(yīng)力遮擋效應(yīng)。同時，鎂是新陳代謝必需的微量元素，通過與成骨細胞表面的整合素相互作用，促進成骨細胞的黏附和增殖，達到骨生長的作用[6-8]。

作為骨科植入器械，可降解鎂金屬的主要研發(fā)方向為可吸收接骨螺釘和運動醫(yī)學(xué)界面螺釘?shù)戎踩胛镌诜浅兄夭课坏膽?yīng)用。根據(jù)臨床報道，鎂骨釘在腳拇指外翻術(shù)、血管化髂骨骨瓣移植的保髖治療、手掌骨折、踝關(guān)節(jié)骨折、橈骨遠端骨折等方面已有應(yīng)用[9-15]，在1 ～ 2年內(nèi)鎂骨釘逐漸降解，并顯示出良好的臨床效果，且不妨礙兒童骨組織的正常生長。

由于可降解鎂金屬骨科植入器械臨床應(yīng)用尚未成熟，屬于新型的生物醫(yī)用材料，在動物試驗和臨床文獻報道中，也存在一些安全性和有效性的風(fēng)險點。

（1）氫氣的析出，生成皮下氣腫，甚至由于壓力積聚造成新的骨碎片[16-17]。

（2）降解速率快，導(dǎo)致植入物的早期失效。根據(jù)骨折的重建速度，建議可降解鎂金屬骨科植入器械維持12 ～24周的力學(xué)強度[18]，若降解速率快，則提供不了足夠的支撐強度，導(dǎo)致手術(shù)失敗。

（3）降解產(chǎn)物生物相容性問題，鎂金屬降解過程中產(chǎn)生的Mg2+、OH-、氫氣和不溶性產(chǎn)物，都會與組織產(chǎn)生生化反應(yīng)，引發(fā)生物相容性的問題。例如，組織中積累的氫氣可能會干擾組織再生和重塑過程，不溶性降解產(chǎn)物引起炎癥反應(yīng)[19]。

（4）體內(nèi)體外降解速率不匹配，體外的降解研究不能精準(zhǔn)反映體內(nèi)試驗[20]，增加了評價難度，且植入位置不同降解速率不同，鎂金屬在破骨細胞豐富的骨髓和骨小梁中降解速度相對較快，而在破骨細胞較少的皮質(zhì)骨中降解速度較慢，且受應(yīng)力作用影響，骨折部位更容易發(fā)生應(yīng)力腐蝕，加速降解[19]。

因此，在產(chǎn)品研發(fā)、注冊審評和應(yīng)用過程中需重點針對這些風(fēng)險點進行防控，以保證產(chǎn)品的安全和患者的利益。

2 產(chǎn)品注冊審評考量

對于可降解鎂金屬骨科植入器械臨床前研究的注冊審評，除了關(guān)注與惰性材料或器械相同的性能（如降解前界面螺釘?shù)男肱ぞ亍⒐潭◤姸鹊龋┩?，還需針對其降解特性引發(fā)的風(fēng)險進行評估，著重觀察其降解性能對器械安全性和有效性的影響，主要包括降解產(chǎn)物的生物相容性、降解速率與骨組織修復(fù)的匹配性。結(jié)合目前已進入臨床試驗審批和注冊過程中的可降解鎂金屬骨科植入器械的資料和補正資料通知單內(nèi)容，對該類產(chǎn)品的審評關(guān)注點應(yīng)從以下幾個方面進行探討。

2.1 原材料化學(xué)成分和顯微組織

鎂金屬材料屬性是決定植入器械性能的關(guān)鍵因素，不同成分和顯微組織導(dǎo)致材料的性能差異顯著[1]，拉伸屈服強度為30 ～ 300 MPa，腐蝕速率為0 ～ 2.15 mm/yr，因此在審評過程中對于原材料的成分比例、元素種類、顯微組織等都會進行重點關(guān)注，生產(chǎn)企業(yè)對于關(guān)鍵生產(chǎn)加工工藝要進行驗證，確保生產(chǎn)批次的一致性。

2.2 機械性能

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合可降解鎂金屬骨科植入器械的臨床使用情形及預(yù)期失效模式，開展相應(yīng)的物理和機械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測試結(jié)果的可接受依據(jù)，可參照常規(guī)惰性器械產(chǎn)品的注冊審查指導(dǎo)原則和器械標(biāo)準(zhǔn)。同時設(shè)置體外降解過程中不同時間點的機械性能研究，對于其力學(xué)支撐力的維持狀況進行評估，建議跟已上市相同適用范圍的可降解器械進行對比，論證其降解過程中力學(xué)的可接受性?？山Y(jié)合動物試驗中植入物降解三維重建模型，測算其力學(xué)狀態(tài)，是否能維持體內(nèi)骨組織修復(fù)所需要的力學(xué)支撐。

2.3 生物相容性評價

根據(jù)《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345 號）[21]及GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)[22]選擇生物學(xué)評價路徑并實施生物學(xué)評價。由于目前國內(nèi)尚無獲批上市的可降解鎂金屬材料植入器械，臨床應(yīng)用不成熟，因此建議對于該類器械進行全面的生物學(xué)評價并開展相關(guān)試驗，在生物相容性試驗過程中需要注意以下幾點：①試驗體系的選擇，采取浸提液進行的試驗中，浸提條件的選擇盡量與體液環(huán)境接近。例如，可降解鎂金屬骨科植入器械建議采用具有緩沖成分的模擬體液，而非采用9%的生理鹽水直接進行浸提，后者會導(dǎo)致材料加速降解，引起假陽性。報道顯示，Mg2+會與MTT 中的四唑鹽反應(yīng)，引起更高的背景信號，導(dǎo)致活性更高的假陽性，因此應(yīng)當(dāng)對試驗體系進行驗證，設(shè)置離子濃度影響的標(biāo)準(zhǔn)曲線，排除Mg2+離子的影響[23]。②降解產(chǎn)物的釋放可能會改變試驗系統(tǒng)的特性，如浸提液的外觀、顏色、透明度、顆粒物的存在、pH或滲透壓等。如果對這些進行了調(diào)節(jié)，需要在生物相容性風(fēng)險評價中進行討論，對于顆粒物的存在、pH或滲透壓引起的植入物局部暴露進行論證。例如，在審評過程中發(fā)現(xiàn)某產(chǎn)品浸提液出現(xiàn)了全身急性毒性反應(yīng)，在后續(xù)的試驗中對浸提液進行了稀釋，需要對稀釋倍數(shù)進行解釋，并且結(jié)合體外降解數(shù)據(jù)和降解行為，以及所提供的生物學(xué)亞慢性全身毒性試驗、植入試驗、動物試驗結(jié)果和文獻等，進行產(chǎn)品長期全身毒性的評價，證明該風(fēng)險的可接受性。③植入試驗通常開展骨植入試驗，一般而言，試驗周期應(yīng)達到完全吸收的時間點，或組織達到穩(wěn)定狀態(tài)。如果植入試驗中包含了足夠的動物數(shù)和時間點，可以綜合評估獲得急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性和/或慢性毒性的信息，并不總是需要單獨進行急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性的研究。④若產(chǎn)品中含人體非必需元素或人體內(nèi)含量極低元素，如稀土元素的添加，在體內(nèi)代謝途徑不明確或者容易在體內(nèi)積蓄，或易造成體內(nèi)該元素總量發(fā)生較大波動，也可納入毒代動力學(xué)等生物相容性評價試驗的指標(biāo)。

2.4 體外降解性能研究

可降解鎂金屬骨科植入器械的體外降解性能研究是了解腐蝕行為重要的第一步，可以參考《GB/T 16886.15—2022 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第15 部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》[24]、《YY/T1812—2022 可降解生物醫(yī)用金屬材料理化特性表征》[25]和ASTM F3268 Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals[26]進行，觀察植入物的降解速率、降解均勻性、降解產(chǎn)物成分、濃度、pH、氫氣釋放量、產(chǎn)品力學(xué)維持（參考2.2機械性能）等。浸泡和電化學(xué)測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，可以用于質(zhì)控，但不能提供體內(nèi)降解速率的準(zhǔn)確估計，由于體內(nèi)和體外的降解速率的差異[20]，建議在動物試驗中設(shè)定降解的觀察指標(biāo)。

2.5 動物試驗

動物試驗用于評價可降解鎂金屬骨科植入器械體內(nèi)降解的理化性能變化、降解速率與骨組織修復(fù)的匹配性及降解產(chǎn)物對局部和全身組織的安全性，關(guān)注器械植入后降解性能（產(chǎn)品力學(xué)性能、結(jié)構(gòu)形狀、降解產(chǎn)物分布等）、植入部位的骨修復(fù)情況（新生骨量、新生骨與周圍結(jié)合力等）、局部炎癥及全身組織反應(yīng)等。體內(nèi)降解的觀察指標(biāo)可合并在動物試驗中進行。

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》[27]確定是否需要開展動物試驗。目前無已上市同類產(chǎn)品，無法通過產(chǎn)品物理和化學(xué)表征、機械性能、體外降解性能、生物學(xué)特性等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品具有等同性，因此建議開展動物試驗，可參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》[28]中相關(guān)要求進行。一般選擇能夠代表產(chǎn)品的適用范圍、使用部位和手術(shù)方法的動物模型，設(shè)置沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質(zhì)量損失的時間點）、組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解等至少3 個時間點進行觀察。評價手段包括但不限于以下方法：①影像學(xué)，動物體內(nèi)可以采用X-ray 光片、CT 掃描圖片，離體的植入物和周圍組織可以采用micro-CT，進行新生骨量、新生骨與植入物的結(jié)合情況、植入物的殘余體積等評價。②組織病理學(xué)，通過對離體器械和周圍組織進行固定、脫鈣、脫水、切片、染色等，對器械周圍組織進行評價，觀察新生骨量、新生骨狀態(tài)、與器械結(jié)合情況、器械降解情況、炎癥反應(yīng)等。③生物力學(xué)臺架試驗，建立力學(xué)試驗?zāi)Ｐ?，對降解后器械的力學(xué)性能進行評價，例如可降解的顱頜面骨釘骨板可以進行彎曲試驗，可吸收帶線錨釘可以進行拔出試驗等。④若涉及毒代，可增加降解產(chǎn)物代謝指標(biāo)的考量，如鎂離子的血液、尿液中的濃度，組織器官中的元素積蓄等。

結(jié)合在實際審評過程中動物試驗主要暴露的問題，提示以下幾點：①動物性別選擇，除適應(yīng)證中對性別要求外，不應(yīng)選擇單一性別的動物，建議雌雄動物各一半，防止性激素對骨修復(fù)影響[29-30]。②動物年齡的選擇，通常采用骨骼發(fā)育成熟的動物，但鑒于產(chǎn)品的可降解特性，不妨礙兒童和青少年的骨骼發(fā)育，因此如果產(chǎn)品預(yù)期適用于兒童或青少年，則建議增加骨骼未成熟的動物，論證降解產(chǎn)物對骨骼發(fā)育的影響。③組織病理學(xué)結(jié)果顯示應(yīng)規(guī)范，提供清晰的全景圖、界面圖，指出界面各區(qū)域所指代內(nèi)容，并對染色、組織狀態(tài)、骨修復(fù)情況進行詳細描述。

2.6 清洗滅菌和產(chǎn)品穩(wěn)定性

由于鎂金屬能夠與水和氧氣反應(yīng)，因此清洗工藝和滅菌與常規(guī)的骨科植入物可能會有所差別，需對其工藝進行驗證，防止對產(chǎn)品的有效性和安全性造成影響。傳統(tǒng)惰性金屬材料制備的骨科植入物，通常不考慮器械本身的穩(wěn)定性，認為是永久有效可用的，時間和常規(guī)的儲存環(huán)境對其性能的影響可以忽略，一般只考量無菌包裝的包裝貨架有效期，包裝老化失效導(dǎo)致的產(chǎn)品無菌失效即為惰性金屬骨科植入物的貨架有效期。而對于可降解鎂金屬的氧化腐蝕特殊性，其包裝建議為真空或者充保護氣體，在濕度和氧濃度較高的運輸及惡劣儲存環(huán)境下，充分考量包裝有效期的同時，需對產(chǎn)品本身是否發(fā)生腐蝕氧化進行風(fēng)險分析，必要時進行實時老化試驗，借鑒機械性能研究和體外降解及電化學(xué)腐蝕測試，進行產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。

2.7 注冊審查指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)

為促進可降解/可吸收等新興生物材料的研發(fā)，突破“卡脖子”瓶頸，國家科技部和藥監(jiān)局都制定了相應(yīng)的研究項目支持新材料安全有效評價體系的建立，促進我國醫(yī)療器械新材料新技術(shù)的轉(zhuǎn)化。目前國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布《可降解鎂金屬骨科植入物注冊審查指導(dǎo)原則》（科技部“十三五”重點研發(fā)計劃和藥監(jiān)局中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃第一批重點項目成果），對于可降解鎂金屬骨科植入器械的研究資料提出了比較系統(tǒng)的要求，如體外降解的研究方法、生物相容性注意事項等，對于其他可降解植入物的注冊申報資料適用部分可以進行參考。相應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，在原有的惰性材料標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提供了新的要求和方法，如新發(fā)布的《YY/T 1775.1—2021 可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1 部分：可吸收植入物指南》基于GB/T 16886 風(fēng)險評定過程中對可吸收植入物的生物相容性評價進行指導(dǎo)，對于不適用于可降解吸收器械評價的原方法的任何修改都應(yīng)在風(fēng)險論證中予以論證[31]?！禮Y/T 1812—2022 可降解生物醫(yī)用金屬材料理化特性表征》除了對可降解金屬材料一般的化學(xué)成分、顯微組織和力學(xué)性能的進行要求外，補充規(guī)定了體外降解性能表征內(nèi)容，對浸泡液的制備、外觀形貌、質(zhì)量損失情況、尺寸變化情況、降解產(chǎn)物分析、使用性能等都進行了要求[25]。

3 展望

隨著材料科學(xué)的不斷發(fā)展，生物醫(yī)用材料及產(chǎn)品已經(jīng)從傳統(tǒng)的惰性材料替代損傷或缺失組織，發(fā)展到新一代的具有組織再生修復(fù)功能的新材料，相較于傳統(tǒng)的惰性骨科植入材料，生物可降解/可吸收材料具有其獨特的優(yōu)勢，在骨修復(fù)和重建過程中能夠積極引導(dǎo)和調(diào)控局部微環(huán)境，以促進周圍骨組織的再生[32]，通過不同材料的組合，能夠發(fā)揮不同材料的性能優(yōu)勢。這些新材料、新設(shè)計、新機理的應(yīng)用，使醫(yī)療器械具有創(chuàng)新性、前沿性、交叉性等特點，因此，對現(xiàn)有的監(jiān)管能力和水平也是一個挑戰(zhàn)。

目前，可降解鎂金屬及其他種類的可降解可吸收材料仍面臨很多問題，如目前的產(chǎn)品的力學(xué)性能差，多用于非受力部位的骨填充或固定，對于大段骨缺損及主要承力部位的骨折內(nèi)固定仍主要由傳統(tǒng)的鈦合金和不銹鋼材料擔(dān)當(dāng)重任；由于材料的降解特性，對于其在體內(nèi)的代謝途徑需要更深入的研究；新興技術(shù)在可降解/可吸收材料的應(yīng)用，如3D打印骨組織工程材料與種子細胞的復(fù)雜工藝研究等；在可降解/可吸收材料創(chuàng)新研發(fā)的過程中，評價手段和方法往往是滯后的。為確保新型生物醫(yī)用材料及其產(chǎn)品在上市前評價中的安全性和有效性，促進醫(yī)療器械可及性，以滿足人民日益增長的、對高質(zhì)量生物醫(yī)用材料和產(chǎn)品的需求，醫(yī)療器械監(jiān)管部門需要建立新型組織再生修復(fù)材料及產(chǎn)品安全有效性評價體系，以確保人民群眾用械安全。