孫康 汪曉明 王建國

1安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外科（合肥 230031）；2中國科學技術大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科（合肥 230001）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性疾病，總生存率較高，預后良好，尤其是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。隨著診斷工具的不斷改進（例如細針抽吸、高分辨率超聲、甲狀腺特異性抗體檢測以及基因檢測等），近些年來甲狀腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)急劇增加的趨勢［1-2］。橋本氏甲狀腺炎（Hashimotos' thyroiditis，HT），又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎，是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，是世界上碘充足地區(qū)甲狀腺功能減退的主要原因。有報道顯示，大約三分之一的甲狀腺乳頭狀癌患者同時患有橋本甲狀腺炎，甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的患者正在不斷增加［3-4］。

自1893 年魯?shù)婪颉ぞS肖（Rudolf Virchow）首次提出慢性炎癥與癌癥發(fā)展之間的聯(lián)系，越來越多的研究為證實他的假設在許多器官發(fā)病過程中提供了依據(jù)，例如：腸道慢性炎癥疾?。肆_恩病和潰瘍性直腸結腸炎）與結腸癌之間的關系，慢性病毒性肝炎與肝癌之間的關系，以及幽門螺桿菌感染引起的慢性胃炎與胃癌之間的關系［5-6］。直到1955 年，DAILEY 等［7］首次描述了HT 和PTC之間的關聯(lián)。此后，學術界對于這一問題的研究報道越來越多，但目前仍沒有統(tǒng)一的共識。那么，患有橋本甲狀腺炎是否也會增加甲狀腺癌的發(fā)病風險呢？本文回顧性分析347 例甲狀腺乳頭狀癌手術患者的臨床及病理學資料，探討甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究回顧2016 年1 月至2022 年11 月期間于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外二科行甲狀腺癌手術的所有患者。納入標準：（1）首次行甲狀腺癌根治術；（2）術后病理確診為甲狀腺乳頭狀癌；（3）既往無甲狀腺及頸部淋巴結疾病史；（4）未合并其他惡性腫瘤病史；（5）具有完整臨床及病理資料。排除標準：（1）甲狀腺轉移癌；（2）術后病理合并濾泡狀癌、髓樣癌等其他類型的甲狀腺癌；（3）既往曾有甲狀腺及頸部淋巴結疾病史；（4）既往曾有其他惡性腫瘤病史或目前合并其他惡性腫瘤病史；（5）臨床及病理資料不完整。經(jīng)篩選后共347 例病例納入此次研究。根據(jù)術后病理檢查結果是否合并橋本甲狀腺炎，將患者分為甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎組（PTC+HT 組）和甲狀腺乳頭狀癌未合并橋本甲狀腺炎組（PTC 組）。本研究項目倫理審查經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過并備案登記。

1.2 術前檢查所有患者血液樣本均由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院檢驗中心統(tǒng)一檢測。檢測指標包括：血清促甲狀腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（Free thyroxine，F(xiàn)T4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibodies，TgAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）。術前甲狀腺彩超檢查均由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院超聲中心醫(yī)生統(tǒng)一完成。

1.3 手術方式所有患者手術方式為單側（或雙側）甲狀腺腺葉及峽部切除+同側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。若頸部淋巴結穿刺細胞學診斷或術中冰凍證實側頸部淋巴結轉移，需同期行功能性頸側區(qū)淋巴結清掃術。手術均由較高資質的本科室外科醫(yī)師完成。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南，中央?yún)^(qū)淋巴結清掃范圍上界至舌骨下緣、下界至無名靜脈、外界至頸動脈鞘內(nèi)側、后方達椎前筋膜，包括氣管旁、氣管前、喉前及甲狀腺周圍淋巴結。

1.4 病理學診斷所有患者術后病理學檢查結果由本院病理科醫(yī)師統(tǒng)一出具報告。病理學報告詳細描述腫瘤最大直徑、甲狀腺被膜侵犯情況、病灶數(shù)目、淋巴結位置和數(shù)目、淋巴結轉移情況。腫瘤病理學分期采用2017 年第8 版美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分化型甲狀腺癌分期指南。所有患者病理報告均明確診斷甲狀腺乳頭狀癌。若同時報告橋本甲狀腺炎或彌漫性淋巴細胞浸潤者，則歸入甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎組（PTC+HT 組）。若僅確診甲狀腺乳頭狀癌，無橋本甲狀腺炎或彌漫性淋巴細胞浸潤等描述，則歸入甲狀腺乳頭狀癌未合并橋本甲狀腺炎組（PTC 組）。

1.5 觀察指標采用回顧性資料分析，比較兩組之間臨床病理特點存在的差異。臨床病理特點主要包括年齡、性別、方位、腫瘤最大徑、是否微小癌、是否鈣化、縱橫比、侵襲性、病灶數(shù)目、中央?yún)^(qū)淋巴結數(shù)目、中央?yún)^(qū)淋巴結轉移數(shù)目、病理分期、術前甲狀腺功能指標（包括FT3、FT4、TT3、TT4、TSH、TPOAb、TgAb）等。

1.6 統(tǒng)計學方法用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，如服從正態(tài)分布，采用t檢驗及方差分析比較分析；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗及秩和檢驗比較分析；等級資料及非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗比較分析。因變量為連續(xù)型變量的多因素分析采用多元線性回歸分析。所有檢驗以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較本研究共納入PTC患者347 例，其中男78 例，女269 例，男女比例約為1∶3.5?；颊吣挲g跨度為15～78 歲，平均年齡（44.92 ± 12.198）歲，中位年齡為46 歲，＜55 歲270例，≥55 歲77 例。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

組別年齡（歲）性別［ 例（%）］PTC 組（n=249）45.35±12.762 PTC+HT 組（n=98）43.84±10.617 t/χ2值1.123 P 值0.156男女64（25.7%）185（74.3%）14（14.3%）84（85.7%）5.260 0.022

按照是否合并橋本甲狀腺炎分成兩組，PTC組共249 例患者，其中男64 例（25.7%），女185 例（74.3%），平均年齡（45.35±12.762）歲；PTC+ HT 組共98 例患者，其中男14 例（14.3%），女84 例（85.7%），平均年齡（43.84 ± 10.617）歲。PTC 組患者平均年齡較PTC+HT 組偏高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PTC+HT 組比PTC 組女性患者比例更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表1。

2.2 兩組患者臨床病理資料比較就病理檢查結果分析，兩組數(shù)據(jù)在方位、腫瘤最大直徑、是否微小癌、是否鈣化、病灶數(shù)目、中央?yún)^(qū)淋巴結陽性數(shù)目及病理分期八個方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而PTC+HT 組縱橫比＞1 比例為（57.1%），較PTC 組（41.8%）更高，二者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。PTC+HT 組清掃中央?yún)^(qū)淋巴結總數(shù)（7.31 ± 6.132）高于PTC 組（3.98 ± 3.592），但PTC+HT 組侵襲性比例及中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率均低于PTC 組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.002 6，P=0.011）。見表2。

表2 兩組患者臨床病理資料比較Tab.2 Comparison of clinicopathologic data between the two groups 例（%）

2.3 兩組患者術前甲狀腺功能指標比較就實驗室檢查結果分析，PTC+HT 組術前FT3、FT4 均值較PTC 組稍低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。PTC+HT 組術前TSH、TPOAb、TgAb 均值較PTC 組均升高，后兩者更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而兩組術前TT3、TT4 均值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者術前甲狀腺功能指標比較Tab.3 Comparison of preoperative thyroid function indexes ±s

表3 兩組患者術前甲狀腺功能指標比較Tab.3 Comparison of preoperative thyroid function indexes ±s

組別術前FT3（pmol/L）術前FT4（pmol/L）術前TT3（nmol/L）術前TT4（nmol/L）術前TSH（mIU/L）TPOAb（IU/mL）TgAb（IU/mL）PTC 組4.38±1.08 12.82±2.14 1.47±0.33 94.35±19.48 1.99±1.36 18.17±89.57 21.59±86.44 PTC+HT 組4.06±0.62 12.24±2.24 4.97±33.49 89.52±20.90 2.70±1.99 185.48±264.77 150.88±235.23 U 值9 524.5 10 544.0 10 743.5 10 653.0 9 279.0 3 491.0 3 016.0 P 值0.001 0.049 0.083 0.066 0.001 0.000 0.000

2.4 多元線性回歸分析影響PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率的因素采用多元線性回歸分析影響PTC中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率的因素，其中，是否微小癌、年齡、性別及是否合并橋本甲狀腺炎均會對PTC中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率有顯著影響（β=0.289，P＜0.05；β=-0.199，P＜0.05；β=-0.149，P=0.003；β=-0.113，P=0.025），其中以是否微小癌對PTC中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率影響最為顯著。而方位、腫瘤最大直徑、鈣化、縱橫比＞1、侵襲性、病灶數(shù)目、術前FT3、術前FT4、術前TT3、術前TT4、術前TSH、TPOAb 以及TgAb 對PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 多元線性回歸分析影響PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的因素Tab.4 Multiple linear regression analysis of the factors affecting central lymph node metastasis of PTC

3 討論

甲狀腺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率不斷升高的最常見內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。截至2018 年，甲狀腺癌在全球所有癌癥中排名第九［8］。它有四種常見病理類型，其中以乳頭狀癌最為常見，約占80%，總體生存率良好。然而，LIM 等［9］發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率死亡率近些年逐步增加。導致這樣結果的具體原因尚不清楚，目前學術界正在積極探討潛在的風險因素，希望有助于降低甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率，進而降低死亡率。HT 作為一種復雜的自身免疫性甲狀腺疾病，其特征是彌漫性淋巴細胞浸潤（尤其是T 細胞）和濾泡破壞導致甲狀腺組織的逐漸萎縮和纖維化，出現(xiàn)進行性損傷，臨床上主要表現(xiàn)為明顯的甲狀腺功能減退［10］。有研究［11］認為其發(fā)病機制可能是遺傳易感性和環(huán)境因素的結合，導致免疫耐受性喪失，從而導致甲狀腺組織的自身免疫攻擊，最終疾病出現(xiàn)。PTC 和HT 之間的關系一直是廣泛研究的焦點，旨在找出這兩種疾病之間的聯(lián)系，并且研究二者共存時，HT是否影響PTC 形成特殊的臨床病理特征和預后。自1955年以來，DAILEY等［12］首次描述了HT 和PTC之間的關聯(lián)后，越來越多的研究證實，HT 會增加PTC的發(fā)病風險。正如GRACEFFA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，病理確診PTC 的患者中有28.6%合并HT，而病理診斷為多結節(jié)性甲狀腺腫的患者中則僅有7.7%合并HT 相關（P＜0.001）。

本文通過回顧性分析研究得到以下結果：首先，本研究發(fā)現(xiàn)PTC+HT 組比PTC 組女性患者比例更高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明女性PTC 患者更易伴發(fā)HT。LIU 等［14］通過回顧病例資料同樣得出相似結果。AHN 等［15］研究也認為，與未患有HT 的患者相比，合并HT 的PTC患者發(fā)病年齡更小，女性優(yōu)勢更大（P=0.008，P=0.009）。

其次，本研究發(fā)現(xiàn)PTC+HT 組清掃中央?yún)^(qū)淋巴結總數(shù)（7.31±6.132）高于PTC組（3.98±3.592），但PTC+HT 組侵襲性比例及中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率均低于PTC 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.002 6，P=0.011）。同時，采用多元線性回歸分析顯示是否微小癌、年齡、性別及是否合并HT 均會對PTC中央?yún)^(qū)淋巴結陽性率有顯著影響（β=0.259，P＜0.05；β=-0.199，P＜0.05；β=-0.149，P=0.003；β=-0.113，P=0.025）。該結果說明合并HT 會降低PTC 的侵襲性及中央?yún)^(qū)淋巴結轉移風險，并且微小癌、年齡、性別也都是PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的風險因素。因此，筆者認為HT 對PTC 患者的影響是一把“雙刃劍”，它既會增加PTC 的發(fā)病風險，但同時又能防止PTC 疾病進一步惡化。正如一項納入65篇文章的Meta分析顯示合并HT的PTC患者淋巴結轉移風險較低（OR=0.787，95%CI：0.686～0.903，P=0.001）［16］。另一項來自我國某大型醫(yī)療中心的回顧性隊列研究也證實，共存HT 的PTC 患者具有較少的侵襲性特征，預后更好［17］。WANG等［18］通過444 例PTC 患者研究得出HT 的自身免疫反應似乎可以減少PTC 患者的中央?yún)^(qū)淋巴結轉移。并且年齡＜55歲和腫瘤大小≥10 mm是中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素。BATTISTELLA 等［19］在此基礎上還得出結果，PTC-HT 組的腫瘤體積較小，侵襲性較低，淋巴結受累也較少，并且腫瘤早期診斷率較高。然而，也有一些研究卻得出有爭議性的結論。如ZENG等［20］研究認為在甲狀腺乳頭狀癌患者中，合并HT 患者中央?yún)^(qū)淋巴結轉移檢出率較非HT 患者偏高（39.2%vs.31.4%，P=0.043）。單立群等［21］通過回顧性研究分析認為HT 合并PTC易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，腫瘤最大徑＞5 mm、包膜侵犯是中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的危險因素。

第三，本研究還發(fā)現(xiàn)PTC+HT 組術前TSH、TPOAb、TgAb均值較PTC組均升高，后兩者更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。該結果說明合并HT 會升高PTC 患者血液中TSH、TPOAb、TgAb?，F(xiàn)階段，甲狀腺癌的發(fā)生與血中TSH 升高有關已是不爭的事實，TSH 作為生長因子在正常情況下可調節(jié)甲狀腺細胞的增生與功能。當TSH 高于正常值上限時，其與結節(jié)性甲狀腺腫的惡變率呈正相關。很多研究都證實了這一觀點。然而，當PTC患者合并HT 時，HT 能夠觸發(fā)機體自身免疫反應機制，免疫細胞產(chǎn)生靶向甲狀腺抗原的自身抗體，主要作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）和甲狀腺球蛋白（Tg），導致甲狀腺細胞萎縮和破壞，甲狀腺功能減退。此時，甲狀腺激素分泌減少，機體通過內(nèi)分泌系統(tǒng)的反饋調節(jié)機制促進垂體加速分泌TSH，進而血清TSH 濃度升高［22-23］。因此，合并HT 能夠促進PTC 患者機體增加TSH、TPOAb、TgAb 分泌，從而導致血清中各自成分升高。邢寶迪等［24］通過研究得出與我們相似的研究結果，與單純PTC 組患者相比，合并HT 組TSH、TPOAb、TgAb 水平升高，F(xiàn)T4、FT3 水平降低（均P＜0.05）。LUN 等［25］研究也觀察到，合并HT的PTC患者TSH濃度顯著高于未患有HT的患者［（2.54±2.06）vs.（1.90±1.66）mIU/L，P=0.001］。此外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)PTC+HT 組縱橫比＞1 比例為（57.1%），較PTC 組（41.8%）更高，二者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明合并HT 組患者更容易出現(xiàn)結節(jié)縱向生長，增加PTC 的發(fā)病風險。

綜上所述，筆者分析認為女性PTC 患者更易伴發(fā)HT，合并HT 會升高PTC 患者血液中TSH、TPOAb、TgAb，更易出現(xiàn)結節(jié)縱向生長，增加PTC的發(fā)病風險，但同時也能降低PTC 的侵襲性及中央?yún)^(qū)淋巴結轉移風險；因此，我們認為HT 對PTC患者的影響是一把“雙刃劍”。微小癌、年齡、性別以及HT 均為PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素。那么根據(jù)結論，我們建議臨床上確診HT 患者要積極隨訪控制TSH、TPOAb、TgAb 水平，避免轉化為PTC；同時，當HT 合并PTC 時若中央?yún)^(qū)未出現(xiàn)淋巴結轉移時，手術中可不必做預防性清掃。希望該文章研究結論能夠給廣大臨床工作者提供一個啟發(fā)和參考。

未來，將繼續(xù)努力，希望能夠開展大樣本、多中心的研究以及分子基因水平方面的研究，借助前人的經(jīng)驗及成果，深入探討HT 如何影響PTC 患者的病理轉化機制。正如劉美蓮等［26］通過免疫組織化學染色實驗證實血管內(nèi)皮生長因子和促血管生成素2 對于輔助PTC 的診斷有一定的臨床意義，但對于預測PTC 是否伴有頸部淋巴結轉移可能無診斷價值。同時，LI 等［27］研究進一步發(fā)現(xiàn)IL-17 和血管內(nèi)皮生長因子水平在HT 惡性轉化過程中呈逐漸升高的趨勢，兩種細胞因子之間存在顯著的正相關，二者可有助于區(qū)分HT 是否伴發(fā)PTC。因此，血管內(nèi)皮生長因子升高或許就是觸發(fā)HT 轉化為PTC 機制的一個靶點，以上研究提供了進一步深入探討的方向。