耿玉涵 常瑞同 金剛 楊毅 劉佳偉 王文昊 孫敬陽，4 朱自江

1寧夏醫(yī)科大學（銀川 750000）；2甘肅省人民醫(yī)院胸外二科（蘭州 730000）；4甘肅中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院（蘭州730000）；3甘肅省中心醫(yī)院（蘭州 730000）

食管癌（esophageal cancer，EC）是世界范圍內最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一［1］。2020 年我國新發(fā)EC病例32.4萬，死亡EC例數30.1萬［2］，分別占癌癥發(fā)病率和病死率的第6 位、第4 位，均高于世界平均水平［3］。此外，我國的EC 是具有顯著的中國特色的癌種，與國外主要的病理學類型腺癌不同，食管鱗癌在我國的EC 患者中占比高達90%［4］，治療方式和經驗有其特殊情況［5］。

食管癌切除術是目前治療食管癌的首選治療方式，也是具有治愈可能性的重要治療選擇［6］。其中根治性手術是早、中期及局部晚期的食管癌患者的首選手術治療方式［7］。隨著科技的進步和腔鏡設備器材的進一步完善，微創(chuàng)食管切除術逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的開放手術成為主流［8］。手術中胃食管的吻合是最常見的消化道重建方式，這為患者的預后提供了充分的保障［9］。然而，但是無論何種吻合術式，食管癌患者的吻合口瘺、吻合口狹窄和胃食管反流這三大并發(fā)癥仍然是影響患者預后及術后生活質量的重要因素［10］。

EC 患者手術吻合的效果受多種因素的影響，其中吻合技術是最重要的一個影響因素。目前臨床常見的吻合技術包括用管型吻合器的端端全器械吻合，側側器械吻合和全手工分層端端套入式吻合。從目前的研究結果來看，哪種吻合方式最符合臨床實踐尚無定論［11］。

理想的吻合方式不僅要具備吻合口并發(fā)癥發(fā)生率低，還要具備一定的抗反流作用。同時，還應該操作簡單重復性強，從而方便外科醫(yī)生掌握和操作［12］。因此，本研究旨在對比在胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治術中應用手工分層端端套入式吻合技術和器械吻合技術的術后特點及安全性的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究設計為回顧性探索研究，自2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日，甘肅省人民醫(yī)院胸外科共有142 例患者新確診為食管癌，根據患者在臨床實踐中接受的手術治療方式分為觀察組（手工分層端端套入式吻合術）和對照組（器械吻合術）。最終有123 例患者順利接受手術治療及術后隨訪。所有患者在術前確診為食管癌，一般情況可，無明顯手術禁忌證，術前一般資料及其術后隨訪資料完整。本課題通過甘肅省人民醫(yī)院倫理委員會審查，批件編號為2021-229。

1.2 納入與排除標準研究的納入標準為：（1）所有患者均通過組織活檢明確診斷為食管癌；（2）術前通過心電圖、心臟彩超和肺功能等檢查明確無手術禁忌證；（3）所有患者采用胸腹腔鏡Ivor-Lewis術式；（4）所有患者均采用食管-管狀胃左頸部吻合；（5）術后隨訪資料完整。研究的排除標準為：（1）患者心肺功能差，存在高危風險者；（2）術中腫瘤不可切除或者不完全切除；（3）術中中轉開胸或開腹；（4）食管腫瘤位于食管下端（胃鏡回示腫瘤距門齒約30～40 cm）需胸內吻合者；（5）術后隨訪資料不完整。

1.3 手術操作術前：所有患者予以相同的常規(guī)備皮、消化道等方面的準備，對高血壓和糖尿病患者調控至適宜范圍內，積極備術。

對照組（器械吻合組）：患者全麻成功后，采用腳高頭低位。腹部選擇五孔法游離胃：以臍上方偏左約2 cm 為觀察孔，主操作孔、副操作孔分別選擇于右側鎖骨中線及臍上3 cm、右腋前線靠前與肋弓交點下方，左側腋前線臍上3 cm 與劍突下為2 個輔助暴露孔。腹腔鏡輔助下利用超聲刀游離胃大彎側，分離胃網膜左動脈、胃左動脈區(qū)及胃小網膜，清掃胃左動脈區(qū)淋巴結，最后游離腹段食管和膈肌食管裂孔區(qū)。延長劍突下小切口，直視下利用長血管鉗夾住食管，從中間剪斷，并進行兩端結扎。將胃拉出腹部，利用切割縫合器制作管狀胃，并進行加固處理（圖1a）。胸部采用前傾左側臥位，右腋前線第7 肋間為腔鏡孔，第4 肋間做切口，為主操作孔，置切口保護套，腋中線第8 肋間、腋前線第6 肋間為輔助操作孔。在助手輔助下，暴露后縱隔，進行食管游離和淋巴結的清掃，向上游離至胸廓入口。將管狀胃拉入胸腔，切除病變食管，從主操作孔將荷包鉗置入胸腔內，鉗夾食管后行荷包縫合，切斷食管，置入吻合器抵釘座，然后予以打結固定。管狀胃頂端下方約3 cm 處造口，縫三針牽引線，置入吻合器器身，從管狀胃后上壁穿出對合抵釘座，緩慢旋緊，激發(fā)吻合器，完成胃食管吻合。利用切割縫合器切除剩余管狀胃殘端，間斷縫合進行包埋。

圖1 觀察組和對照組的手術示意圖Fig.1 Surgical schematics of the experimental group and control group

觀察組（手工分層端端套入式吻合術組）：患者的胸腔部分和腹腔部分與器械吻合組一致。頸部操作：（1）固定食管斷端和管狀胃：在左頸部切口將食管斷端與管狀胃利用三葉鉗進行固定，以防止肌層縮回（圖1b）；（2）剪刀緩慢剪開胃漿肌層與食管肌層，使肌層與黏膜層分離（圖1c）；（3）吻合口后壁外層采用間斷縫合，然后剪短食管黏膜殘端及胃黏膜吻合口，暴露黏膜層，使兩層的吻合口切緣錯位約2.0 cm（圖1d-e）；（4）吻合口內層采用連續(xù)縫合食管及胃黏膜層（圖1f）；（5）間斷縫合吻合口前壁外層的食管及胃肌層（圖1g）；（6）套入吻合：將吻合部分緩慢推入管狀胃腔內，形成端-端吻合口套入胃內（圖1h）；正常情況下，吻合口活瓣處于閉合狀態(tài)，食物經過時活瓣朝胃的方向打開；（7）確定吻合部分成功套入后，將胃漿膜層與食管肌層縫合1 周進行固定（圖1i）。

術后：患者術中放置小腸營養(yǎng)管和胃管，麻醉清醒后轉入普通病房，術后常規(guī)行胸部平片檢查，術后禁食并持續(xù)胃腸減壓，給予靜脈營養(yǎng)加腸內營養(yǎng)，抗生素抗感染治療，鼓勵早期下地活動，積極咳痰，每天分時間段向胃管里注入5 mL 自配云南白藥溶液（云南白藥粉末+溫水）以加快胃引流液轉清速度，促進術后快速康復。于術后（9±1）d口服亞甲藍觀察引流管是否有藍染色物質流出，若無異常給予少量流質飲食，觀察（2 ± 1）d，若無不適，予以出院休養(yǎng)，出院囑3 周后復查。

1.4 觀察指標本研究的主要觀察指標為吻合口瘺、吻合口狹窄和胃食管反流三大并發(fā)癥的發(fā)生率。吻合口瘺參照食管切除術并發(fā)癥共識組的定義：無論臨床表現(xiàn)或不同識別方法，涉及到食管、吻合口或管狀胃的全層胃腸道缺損，即為吻合口瘺。X 線造影檢查發(fā)現(xiàn)吻合口處對比劑滲出或者在內鏡下直觀看到明確瘺口［13］。吻合口狹窄主要依據Mellow-Pinkas 評分：0 分表示沒有任何吞咽困難；2 分及2 分以上表示有明顯吞咽困吶。其中，2 分及其以上，需要胃鏡（檢查提示吻合口直徑＜10 mm）或食管鋇餐檢查，證實吻合口狹窄的診斷，并且排除腫瘤復發(fā)引起的狹窄。胃食管反流的臨床診斷方法為目前國際慣用的評價食管動力障礙的方法，即基于高分辨率測壓技術的芝加哥標準，通過采集患者臥位10 次5 mL 液體吞咽數據建立食管動力障礙的診斷與分類［14］。

本研究的次要結局指標為圍術期安全性指標包括術中出血量、手術時間、術后住院時間、手術治療費，術后肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。此外，次要觀察指標為預后指標的無疾病生存期（diseasefree survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。DFS 和OS 的定義參考既往研究的標準［15］。

術后肺部感染通過CPIS 評分系統(tǒng)：通過體溫、白細胞計數、氣管分泌物、氧合情況、X 線胸片、肺部浸潤影的進展情況和氣管吸取物培養(yǎng)等7 項指標來綜合評估患者肺部感染情況。

本研究還開展了定期的隨訪，在術后6、12、36 個月分別通過電話隨訪的方式和患者進行溝通，患者在當地醫(yī)院檢查的吻合口情況及胃食管反流情況也被本研究認可，其中吻合口瘺，吻合口狹窄的評估均基于醫(yī)院的影像學檢查結果，胃食管反流基于患者的反饋來確定。對入組患者的吻合口瘺，吻合口狹窄以及胃食管反流情況進行隨訪統(tǒng)計，肺部感染情況在分別在術后3 d、10 d、1 個月進行訪問統(tǒng)計。而對于切口感染、胸腔積液、縱隔感染、短暫性聲音嘶啞的隨訪時間均為術后1～21 d；心律失常、低蛋白血癥、活動性出血隨訪時間均為術后1～10 d。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 26.0 軟件對數據進行統(tǒng)計處理。對于計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數的形式描述，使用χ2檢驗來檢驗；等級資料應用秩和檢驗，不同組的術后并發(fā)癥發(fā)生率用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。利用Stata 軟件（14.0 版本）繪制Kaplan-Meier 曲線展示觀察組和對照組患者的DFS 和OS 數據，用對數秩的方法評估觀察組和對照組的DFS和OS是否具有統(tǒng)計學意義。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線臨床資料觀察組和對照組兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其中基礎疾病主要為高血壓、糖尿病或冠心病等，術前沒有或者只有1 種基礎疾病歸為一組，2～3 種基礎疾病歸為一組，4 種及以上歸為一組。見表1。

表1 觀察組和對照組的基線臨床資料對比Tab.1 Comparison of the baseline characteristics in theexperimental group and control group例

2.2 兩組患者術中資料及術后指標比較觀察組和對照組在術中出血量和術后住院時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。然而，接受手工分層端端套入式吻合術的患者具有相對較長的手術時間（P=0.003），觀察組比對照組平均每臺手術多24.14 min。接受手工分層端端套入式吻合術患者的手術費用相對較低，比器械吻合患者少3 403 元（P=0.001）。見表2。

表2 觀察組和對照組術中指標的分析對比Tab.2 Comparison of the intraoperative indicators between the experimental group and control group ±s

表2 觀察組和對照組術中指標的分析對比Tab.2 Comparison of the intraoperative indicators between the experimental group and control group ±s

術中指標術中出血量（mL）手術時間（min）術后住院時間（d）手術費用（元）觀察組（n=63）127.35±16.41 291.19±51.34 12.21±3.85 11 190.71±1 697.98對照組（n=60）120.50±29.51 267.05±35.34 13.88±7.37 14 594.23±7 428.04 t值1.601 3.023-1.593-3.542 P值0.112 0.003 0.114 0.001

觀察組和對照組患者的術后指標包括吻合口瘺、吻合口狹窄和胃食管反流，這些指標的表現(xiàn)情況如表3 所示。觀察組患者在術后的6、12、36 個月的吻合口瘺發(fā)生率均低于對照組，整體對比差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.052，P=0.044）。此外，觀察組63 例患者在隨訪36 個月后的吻合口狹窄和胃食管反流發(fā)生率顯著低于對照組。兩組患者的切口感染、心律失常、胸腔積液、縱膈感染、低蛋白血癥、活動性出血和短暫性聲音嘶啞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 觀察組和對照組術后指標的分析對比Tab.3 Comparison of the postoperative indicators between the experimental group and control group 例

2.3 兩組患者的預后情況研究數據截止日期為2022 年9 月1 日。觀察組和對照組患者的DFS 結果見圖2。觀察組和對照組的中位DFS 分別為47.1 個月（95%CI：NR～NR）和39.3 個月（95%CI：34.8～43.7，χ2=4.300，P=0.038）。此外，觀察組和對照組的OS 結果見圖3，觀察組和對照組的中位OS 分別為NR（95%CI：NR～NR）和44.1 個月（95%CI：40.0～48.2，χ2=5.733，P=0.017）。

圖2 觀察組和對照組的無疾病生存期對比Fig.2 Comparison of disease-free survival in the experimental group and control group

圖3 觀察組和對照組的總生存期對比Fig.3 Comparison of overall survival in the experimental group and control group

3 討論

我國胸外科醫(yī)生在食管癌的治療方面做了大量的研究與試驗，也取得了顯著的成績，特別是在外科手術領域［16］。食管癌切除術主要為切除病變食管，清掃相關淋巴結以及消化道重建，步驟繁瑣、困難，耗時較長，對機體創(chuàng)傷較大［17］。近年來隨著科技的進步，食管癌手術方式及胃食管吻合方式的選擇也是日益增多。

本研究納入的123 例食管癌患者均為臨床常見的早期食管癌患者。研究的結果提示觀察組（手工分層端端套入式吻合技術）與對照組（器械吻合技術）的吻合口瘺發(fā)生率分別為2%和10%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。既往的研究結果提示端端套入式吻合技術通過對漿肌層的游離使吻合口對合整齊，漿膜層經過刺激可以產生相互粘連，胃壁的豐富血供有助于胃食管吻合口建立血液循環(huán)，從而促進吻合口的良好愈合［18］。此外，套入式吻合操作可使吻合口突入胃腔內，保證了食管斷端與胃壁的緊密接觸，同時胃管的負壓吸引可以使食管斷端與管狀胃始終保持套入狀態(tài)，降低吻合口張力，避免因術后咳嗽咳痰等高壓沖擊導致吻合口撕裂［19］。此外，本研究中對照組的吻合口狹窄發(fā)生率為8%，明顯高于觀察組。其原因可能為手工分層端端套入式吻合的吻合口內層和外層不在同一個平面，減少了吻合口狹窄的發(fā)生率，而器械吻合時，吻合釘比手工分層縫合更加密集，易引起吻合口周圍組織水腫血供不佳和對合不良，或者夾雜其他組織形成卡壓，釘合過深影響吻合口血供，以及吻合釘在吻合口愈合后期的影響［20］。這些因素都可以導致器械吻合組的吻合口狹窄率遠高于手工分層端端套入式吻合技術。對于發(fā)生吻合口瘺的患者，愈合時傾向于局部組織增生和瘢痕收縮，引起管腔變小，最終導致吻合口狹窄。此外，對照組的胃食管反流發(fā)生率為11.7%，顯著高于觀察組（0.0%）。眾所周知，食管癌根治術嚴重破壞了胃食管的抗反流機制，術后胃腸蠕動減弱以及吻合位置等都是影響胃食管反流的重要因素，吻合口的位置越低，胃食管反流越嚴重［21］。手工分層端端套入式吻合技術在抗反流功效方面效果顯著?？赡艿脑蛴校海?）端端套入式吻合口處形成“套筒樣”結構，該結構本身具有抗反流作用，在吻合口愈合后期吻合口處組織充血、水腫、瘢痕形成后，突入胃腔，形成一個較為柔韌的黏膜瓣，可以起到“瓣膜”樣作用，有效地防止胃食管反流，瓣環(huán)一般處于閉合狀態(tài)，食物通過時向胃打開，發(fā)生胃食管反流時，可以起到阻擋的作用；（2）套入后形成的筒狀結構在吻合口上方形成高壓區(qū)，具有一定的高壓抗反流作用。

國外報道的吻合口瘺的發(fā)生率為10.0%～15.5%左右［22］，而國內關于該并發(fā)癥的報道因為術者選擇手術方式的不同，大約為3%～14%［23］。本研究中吻合口瘺發(fā)生率低于目前國內外研究的原因除上述吻合技術的改進之外，還可能是因為術后每天分時間段向患者胃管中注入5 mL 自配云南白藥溶液，主要成分為三七。其具有消腫祛腐生肌的作用可降低患者吻合口瘺發(fā)生率。另一方面該藥物可以改善微循環(huán)、緩解胃黏膜缺血、促進潰瘍愈合而達到術后止血的目的，一定程度上降低了吻合口瘺的發(fā)生率［24］。

此外，本研究通過長期的隨訪進一步評估了觀察組和對照組的預后差異，結果提示手工分層端端套入式吻合技術對比器械吻合技術可以延長患者的DFS（中位DFS：47.1 個月vs.39.3 個月，P=0.038）和OS（中位OS：NRvs.44.1 個月，P=0.017），本研究的預后結果和既往楊宇揚團隊的結果基本一致［25］。他們也發(fā)現(xiàn)手工分層吻合的患者在術后總死亡率上顯著低于器械吻合組（0.85%vs.5.4%，P＜0.05）。研究結果也都提示了手工分層吻合技術不僅可以降低患者術后的并發(fā)癥發(fā)生率，也能給患者帶來長期的生存獲益。

綜上所述，在胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治手術中應用手工分層端端套入式吻合技術安全可行，大大降低了吻合口并發(fā)癥的發(fā)生率，特別是可以顯著降低吻合口瘺和胃食管反流的發(fā)生率，提高了患者術后的生活質量和總生存期。

然而，本研究也同樣具有一定的局限性，首先，手工分層吻合技術過程相對復雜，需進行一定時間的教學實踐學習，耗時較長。其次，本研究的樣本量較小，且為單中心研究結果，研究結論尚具有局限性。后續(xù)的研究中，需要進一步開展多中心大樣本前瞻性研究進一步證實胃食管手工分層端端套入式吻合技術的臨床優(yōu)勢以及應用前景。