郭曉斌 劉蘋 楊浩輝 趙景 闞春娜 翟婧秀 于文霞 趙楚敏 劉志偉

唐山市第二醫(yī)院1內科，4解剖實驗室（河北唐山 063000）；2開灤總醫(yī)院營養(yǎng)科（河北唐山 063000）；3唐山市灤南縣醫(yī)院檢驗科（河北灤南 063500）

我國在全球范圍內已成為腦卒中終身風險最高和疾病負擔最重的國家［1］，腦卒中以其高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔。腦梗死占全部腦卒中的比例約為70%，在腦梗死眾多危險因素中，年齡和高血壓是最重要的危險因素。我國早已步入老齡社會［2］，老年高血壓群體腦梗死發(fā)病風險明顯升高。目前對腦梗死預防的研究多集中于傳統(tǒng)危險因素，然而在實際工作中發(fā)現(xiàn)，即使主要危險因素已得到很好的控制，部分患者的心腦血管事件仍未能避免，這促使國內外學者開展對非傳統(tǒng)心腦血管疾病風險的研究。

為了降低腦梗死的發(fā)病率和病死率，需要確定脆弱群體來制定預防策略［3］。身高測量方法簡單、安全，結果易于獲取，不增加患者經(jīng)濟負擔，是非常有吸引力的評估個體對疾病易感性的指標［4］。身高受遺傳和環(huán)境因素的影響，是成年期的表型之一，研究顯示成年期的身高與腫瘤、高血壓、心血疾病等許多疾病有關［5］。國外研究發(fā)現(xiàn)在歐美人群中身材矮小與該人群總死亡率和心血管發(fā)病率、死亡率風險升高相關［6-9］，但身高與腦梗死發(fā)病風險的關系卻不一致［10-11］。在我國尚缺乏身高與老年高血壓人群腦梗死發(fā)病風險的相關數(shù)據(jù)。探討身高與腦梗死發(fā)病風險的關系，可在傳統(tǒng)危險因素的基礎上進一步識別重點人群，加強腦梗死風險管控，降低發(fā)病率。因此本研究以“開灤研究（ChiCTR-TNRC-11001489）”人群隊列為基礎探討老年高血壓人群身高與腦梗死發(fā)病風險的關系以期回答這一問題。

1 對象與方法

1.1 觀察對象自2006-2007 年開始，唐山市開灤集團11 家醫(yī)院對開灤集團所屬職工開展健康體檢，復檢間隔為2 年，我們將首次參與體檢的126 847 名職工作為研究對象。

1.2 納入標準和排除標準納入標準：（1）年齡≥65 周歲者；（2）體檢身高值、血壓值及體檢指標信息完整記錄者；（3）收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg 或正在接受降壓藥物治療者；（4）同意參加開灤研究并簽署知情同意書者。排除標準：（1）有心肌梗死病史、腦卒中病史者；（2）腫瘤病史者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院及唐山市第二醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 資料收集

1.3.1 數(shù)據(jù)資料及測量方法見本課題組已發(fā)表的文獻［12-13］。高血壓定義［14］：在未使用降壓藥物的情況下，SBP ≥140 mmHg 和（或）DBP ≥90 mmHg，或既往高血壓史目前正在接受藥物降壓治療。體育鍛煉定義為：進行體育鍛煉的頻率，每周3 次及以上，每次鍛煉時間30 min 及以上。吸煙史定義為：每天≥1 支煙，連續(xù)吸煙≥1 年。飲酒史定義為：平均每日飲白酒（酒精含量＞50%）100 mL 以上，持續(xù)≥1 年。

1.3.2 觀察隨訪以首次體檢時間點為隨訪起點，末次隨訪時間為2017 年12 月31 日，以腦梗死為終點事件。腦梗死的定義為：隨訪期間觀察對象出院診斷中首次出現(xiàn)“急性腦梗死”的情況，并有頭CT 或MRI 檢查證實。

1.4 統(tǒng)計學方法健康體檢數(shù)據(jù)專人錄入形成oracle10.2 數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行分析。依據(jù)觀察對象身高值（cm）進行四分位分組，分別為Q1 組（＜161.5 cm）、Q2 組（161.5～166.0 cm）、Q3 組（166.0～170.0 cm）及Q4 組（≥170.0 cm）。正態(tài)性計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用單因素方差分析進行各組間比較，方差齊用獨立樣本t檢驗，方差不齊則用Dunnett's T3 檢驗；對于不符合正態(tài)分布的計量資料，經(jīng)對數(shù)轉換成正態(tài)分布后應用方差分析。計數(shù)資料用 例（%）表示，組間比較用χ2檢驗；用壽命表法計算不同組別終點事件的累積發(fā)生率，并用Log-rank 檢驗比較各組累積終點事件發(fā)病率的差異；以腦梗死為因變量，身高為自變量，采用Cox 比例風險模型分析各組終點事件發(fā)病率風險比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI），均以Q1 組為對照。模型一為單因素Cox 比例風險模型，僅觀察身高對腦梗死發(fā)病風險的影響；模型二為校正性別、年齡、體質量后觀察身高對腦梗死發(fā)病風險的影響；模型三為校正性別、年齡、體質量及甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、SBP、DBP、空腹血糖（FPG）、超敏反應蛋白（hsCRP）、體育鍛煉、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素后；模型四為校正上述傳統(tǒng)危險因素及文化程度、服藥史后觀察身高對腦梗死發(fā)病風險的影響。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況2006-2009年首次參加體檢的開灤集團員工合計126 847例。個人信息缺失者1 074例，血壓值缺失者872 例，有心肌梗死、腦卒中病史及腫瘤病史者4 721例，無高血壓者62 149例，高血壓病史資料缺失者6 386 例，年齡＜65 歲者41 990 例，首次體檢身高記錄缺失者81 例，最終納入的觀察對象為9 574 例，其中女性1 187 例，平均年齡（71.6±5.5）歲。服用降壓藥者3 799 例。

2.2 基線資料依據(jù)觀察對象身高四分位分為4 組，分別為＜161.5 cm（Q1 組）、161.5～166.0 cm（Q2 組）、166.0～170.0 cm（Q3 組）和≥170.0 cm（Q4 組），結果顯示隨身高的增加，觀察對象年齡、體質量指數(shù)（BMI）、lgTG、HDL-C 呈逐漸降低趨勢；而DBP、吸煙飲酒患者比例呈逐漸升高趨勢，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同身高組觀察對象基線特點Tab.1 Baseline characteristics of participants according to body height levels ±s

表1 不同身高組觀察對象基線特點Tab.1 Baseline characteristics of participants according to body height levels ±s

注：lgTG，甘油三酯對數(shù)轉換；lghsCRP，超敏反應蛋白對數(shù)轉換

特點年齡（歲）男性［ 例（%）］SBP（mmHg）DBP（mmHg）lgTG LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）FBG（mmol/L）BMI（kg/m2）lghsCRP教育程度［ 例（%）］文盲/小學中學大?；蛞陨象w育鍛煉［ 例（%）］飲酒史［ 例（%）］吸煙史［ 例（%）］服降壓藥物史［ 例（%）］Q1 組（n=2 405）72.0±5.8 1 436（59.7）153.67±17.69 86.83±10.75 0.15±0.24 2.33±1.02 1.64±0.47 5.67±2.01 25.32±3.79 0.20±0.63 Q2 組（n=2 449）72.0±5.6 2 285（93.3）154.35±18.04 87.88±10.69 0.12±0.24 2.39±0.97 1.59±0.45 5.68±1.87 25.29±3.56 0.16±0.64 Q3 組（n=2 457）71.2±5.3 2 412（98.2）153.56±17.53 89.05±10.35 0.12±0.25 2.35±1.07 1.57±0.46 5.72±1.93 25.08±3.53 0.18±0.66 Q4 組（n=2 263）71.0±5.2 2 254（99.6）153.7±17.08 90.01±10.55 0.12±0.23 2.37±1.14 1.57±0.47 5.74±1.95 24.97±3.36 0.18±0.67 P 值＜0.000 1＜0.000 1 0.384＜0.000 1＜0.000 1 0.264＜0.000 1 0.529 0.001 0.260＜0.000 1 686（30.2）1 482（65.2）104（4.6）591（26.8）510（22.0）329（14.2）1 009（42.0）819（36.1）1 363（60.0）88（3.9）619（28.1）855（36.4）489（20.8）947（38.7）691（30.4）1 493（65.8）86（3.8）572（26.4）860（36.7）491（20.9）939（38.2）577（27.7）1421（68.3）82（3.9）561（28.2）814（37.8）445（20.7）904（39.9）0.467＜0.000 1＜0.000 1 0.037

2.3 不同身高組累積腦梗死發(fā)生率在平均（9.3±2.7）年的隨訪期間內，共新發(fā)腦梗死885 例，其中男804 例，女81 例。各組腦梗死例數(shù)分別為204、239、259、183 例，對應累積腦梗死發(fā)病率分別為10.3%、12.1%、13.5%、10.4%，Log-rank 檢驗顯示，組間累積腦梗死發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005）。見表2。

表2 身高影響腦梗死發(fā)病率的Cox 比例風險模型分析Tab.2 Cox proportional hazards of different categories of the body height for cerebral infarctio

2.4 影響腦梗死的Cox 比例風險模型以腦梗死作為因變量，身高為自變量。（1）用Cox 比例風險模型分析各組腦梗死HR值，以Q1組為對照。模型一為單因素Cox 比例風險模型；模型二為校正性別、年齡、體質量后；模型三為校正性別、年齡、體質量及TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、FPG、hsCRP、體育鍛煉、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素后；模型四為校正以上傳統(tǒng)危險因素及文化程度、服藥史等混雜因素后。結果顯示模型一中Q2、Q3 和Q4 組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為1.17（0.97～1.41）、1.23（1.08～1.56）、0.96（0.79～1.17）；模型二中各組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為0.95（0.78～1.16）、1.00（0.81～1.23）、0.71（0.56～0.90）；模型三中各組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為1.01（0.81～1.24）、1.10（0.89～1.36）、0.76（0.60～0.96）；模型四中各組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為0.98（0.79～1.21）、1.06（0.85～1.33）、0.72（0.56～0.93），見表2。

3 討論

本研究以開灤研究人群為對象，采取前瞻性隊列研究方法探討老年高血壓人群身高與新發(fā)腦梗死的關系。共納入9 574 例老年高血壓患者，依據(jù)身高值進行四分位分組，采用Cox 比例風險模型分析身高對腦梗死風險的影響，研究發(fā)現(xiàn)在平均（9.3 ± 2.7）年的隨訪期間內，共新發(fā)腦梗死885例，在模型四中充分校正混雜因素后，與身高最低組（Q1 組，＜161.5 cm）相比，身高最高組（Q4 組，≥170.0 cm）新發(fā)腦梗死風險降低28%（P=0.011），提示老年高血壓患者身高較高與新發(fā)腦梗死風險降低相關。

國外的研究普遍認為身材矮小與全因死亡及心血管疾病風險增高相關［6-9］，新興風險因素協(xié)作研究（Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC）結果顯示，成人身高每增加6.5 cm，冠心病、腦卒中死亡風險降低6%［6］。一項薈萃分析顯示，在白種人群中，身材矮小的人群全因死亡相對風險增加35%，心血管疾病死亡相對風險增加55%［8］。最近的一項系統(tǒng)綜述顯示在亞洲人群中身高與心血管疾病也存在類似的關聯(lián)［15］。但是身高與腦卒中的關系數(shù)據(jù)相對缺乏且不完全統(tǒng)一，NüESCH等［10］研究顯示身高雖然與冠心病發(fā)病風險呈負相關，但是與腦卒中并無關聯(lián)。而最近的孟德爾隨機化研究則顯示成人身高較高增加心源性卒中風險，但是降低其他缺血性卒中亞型風險［11］。而在我國身高與腦梗死的關系尚缺乏詳實的數(shù)據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)在單因素Cox 比例風險模型中，與身高＜161.5 cm（Q1 組）人群相比，身高位于Q2、Q4組的患者腦梗死發(fā)病風險雖然有變化，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而身高位于166.0～170.0 cm（Q3 組）的患者腦梗死發(fā)病風險增加23%（P=0.006），這似乎說明身高位于166.0～170.0 cm 時腦梗死風險最高，為驗證這一結果，先后建立了3 個多因素Cox 比例風險模型，逐步校正混雜因素對結果的影響。首先在模型二中校正了性別、年齡和體質量。結果發(fā)現(xiàn)，與Q1 組人群相比，Q2 組腦梗死風險減少5%（P=0.618）、Q3 組基本無變化（P=0.992），而Q4 組患者腦梗死風險降低了29%（P=0.004），提示老年高血壓患者身高增加與新發(fā)腦梗死風險降低相關。為了進一步排除血糖、血脂、血壓等常見心腦血管危險因素對結果的影響，在模型三中進一步校正了TG、LDL-C、HDL-C、FPG、SBP、DBP、hsCRP、體育鍛煉［16］、吸煙史、飲酒史等常見的可干預危險因素。結果發(fā)現(xiàn)，與Q1 組人群相比，Q2 組、Q3 組患者的腦梗死風險分別增加1%（P=0.959）、10%（P=0.404），差異無統(tǒng)計學意義，而Q4 組則降低24%（P=0.02），差異有統(tǒng)計學意義。有的研究［17］認為在中國人群中，身高與收入及文化程度呈正相關，所以在模型四中繼續(xù)校正了文化程度，同時考慮到服用降壓藥物可能會影響腦梗死的發(fā)生，所以一同校正了服用降壓藥的情況，結果發(fā)現(xiàn)，Q2 組、Q3 組腦梗死發(fā)病風險與Q1 組人群相比無差異，而Q4 組腦梗死發(fā)病風險則降低了28%（P=0.011），仍提示身高較高的老年高血壓人群腦梗死發(fā)病風險降低。這一結果與KRIEG 等［9］研究類似，該研究分析了657 310 例出院患者，發(fā)現(xiàn)身材矮小的患者腦卒中發(fā)生率更高。身高主要由遺傳因素決定，受外界環(huán)境影響，血清總膽固醇升高是腦梗死的獨立危險因素［18］，基于英國生物銀行（UK Biobank，UKB）［19］及中國嘉道理生物庫（China Kadoorie Biobank，CKB）［20］的研究認為遺傳決定的身高與膽固醇水平的反向關聯(lián)可以解釋身高與大動脈卒中風險的負相關［21］，但是具體機制仍然不確定。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著身高的降低，年齡、BMI、lgTG 呈逐漸升高趨勢或許也可以解釋本研究人群中身高降低與腦梗死風險升高相關。有研究從分子生物學角度認為，身材矮小的人群從骨髓中提取的CD34 陽性細胞的能力減少，因此血管內皮修復能力較低［22］，故而更容易發(fā)生心腦血管疾病。身高與卒中風險的亞型研究顯示，身高較高的人群總卒中風險較低，但患心房纖顫、心源性腦卒中的風險卻增高［23-25］。本研究僅是發(fā)現(xiàn)身高較高的老年高血壓人群總的腦梗死風險較低，但是無法分析身高與腦梗死亞型的關系。

本研究的不足之處：（1）為單中心社區(qū)研究，結果不足以代表所有人群；（2）沒有腦梗死亞型的分析，不能判斷身高與各腦梗死亞型之間的關系，需要在今后的研究中進一步完善。

綜上所述，在開灤研究人群中老年高血壓人群身高較高與新發(fā)腦梗死風險降低相關，這提示該人群中身高較低的患者可能是腦梗死更為易感的群體，需要更加注意危險因素的控制。同時身高與腦梗死發(fā)病風險因果關系的生物學機制有待于進一步研究。