李秋霞 ,賈超,白艷,陳佩

(鄭州市第一人民醫(yī)院 a.全科醫(yī)學(xué)科;b.消化內(nèi)科 河南 鄭州 450000)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)為臨床常見的病毒性感染疾病,其發(fā)病與環(huán)境、飲食、病毒感染、免疫功能低等因素明顯相關(guān),患者常出現(xiàn)不同程度的無力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀[1-2]。CHB主要經(jīng)血液、破損皮膚黏膜及性接觸傳播,具有發(fā)病率高、潛伏期長的特點(diǎn),可導(dǎo)致人體免疫功能下降,若不及時(shí)治療,可進(jìn)展為肝硬化或肝癌,嚴(yán)重威脅患者生命安全[3]。因此,需早期開展治療以控制疾病進(jìn)展。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片常用于對抗病毒感染,可抑制乙肝病毒復(fù)制,防止病毒在人體內(nèi)大量繁殖,但該藥物無法徹底清除病毒[4]。胸腺法新屬于胸腺肽類藥物,具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用,能刺激外周血液免疫細(xì)胞,增強(qiáng)機(jī)體免疫力,提高抗病毒能力[5]。本研究選取98例CHB作為研究對象,探討富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合胸腺法新在CHB中的應(yīng)用效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取2021年1月至2022年9月鄭州市第一人民醫(yī)院98例CHB患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組和聯(lián)合組,各49例。單一組男27例,女22例;年齡19～65(39.52±9.18)歲;病程6～35(21.03±6.47)個(gè)月;體重指數(shù)19～27(23.06±2.07)kg·m-2。聯(lián)合組男25例,女24例;年齡19～66(35.43±9.24)歲;病程5～35(20.96±6.51)個(gè)月;體重指數(shù)19～28(23.11±2.05)kg·m-2。兩組患者一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎治療指南》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②伴有不同程度的無力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀;③近6個(gè)月未接受過免疫刺激因子、胸腺肽、免疫調(diào)節(jié)劑等抗病毒治療;④無其他嚴(yán)重疾病;⑤乙型肝炎核心抗體、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen,HBeAg)轉(zhuǎn)陰率均呈陽性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有藥物濫用史;②伴有嚴(yán)重心肌梗死或心律失常;③長期接受雌激素或孕激素治療;④對本研究藥物過敏;⑤合并甲狀腺功能障礙;⑥伴有其他肝炎病毒感染。

1.3 方法

單一組接受營養(yǎng)支持,口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司,國藥準(zhǔn)字H20213059),每次300 mg,每日1次。持續(xù)治療6個(gè)月。

聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上接受胸腺法新(海南雙成藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030407)皮下注射,每次1.6 mg,每日1次,4 d后改為每周2次。持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

顯效:治療6個(gè)月后,患者無力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀基本消失,肝功能恢復(fù)正常。緩解:治療6個(gè)月后,患者無力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀有所改善,肝功能有所恢復(fù)。無效:治療6個(gè)月后,未達(dá)顯效和緩解。將顯效、緩解計(jì)入總有效。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)療效。(2)載體轉(zhuǎn)陰率。記錄對比兩組HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。(3)肝功能。治療前后天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平。具體操作如下:清晨抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血4 mL,放于抗凝管中抗凝,離心處理,設(shè)置離心機(jī)轉(zhuǎn)速為3 000 r·min-1,離心10 min后取上層血清。采用AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測患者的ALT、AST、TBIL水平,試劑盒均由北京普利萊基因技術(shù)有限公司提供。(4)肝纖維化指標(biāo)水平。記錄對比兩組治療前后Ⅳ型膠原蛋白(type Ⅳ collagen,C-Ⅳ)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原蛋白(type Ⅲ procollagen,PCⅢ)水平。具體操作如下:清晨抽取所有患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血4 mL,離心后取上層血清。采用放射免疫法檢測C-Ⅳ、HA、PCⅢ水平,試劑盒均由上海白益生物科技有限公司提供。(5)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

聯(lián)合組總有效率高于單一組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較(n,%)

2.2 載體轉(zhuǎn)陰情況

聯(lián)合組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于單一組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組載體轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

2.3 肝功能

兩組AST、ALT、TBIL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,聯(lián)合組AST、ALT、TBIL水平低于單一組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能比較

2.4 肝纖維化指標(biāo)

兩組治療前C-Ⅳ、HA、PCⅢ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,聯(lián)合組C-Ⅳ、HA、PCⅢ水平低于單一組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與單一組對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

CHB是由乙型肝炎病毒持續(xù)性感染引發(fā)的肝臟慢性疾病,具有病程長、難根治、易反復(fù)等特點(diǎn),乙型肝炎病毒抵抗力強(qiáng),能通過血液制品、母嬰等途徑進(jìn)行傳播,導(dǎo)致病毒性肝炎[7-8]。CHB患者早期癥狀輕微,僅表現(xiàn)為頭暈、乏力、食欲不振等癥狀,如不及時(shí)治療,可引發(fā)蜘蛛痣、肝掌、肝脾腫大等癥狀,病情進(jìn)展至失代償期,還會(huì)造成肝功能損傷及肝纖維化,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[9-10]。臨床對抗CHB常采用抗病毒、抗纖維化、保護(hù)肝臟、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等手段,雖能在一定程度上改善肝功能損傷,控制疾病進(jìn)展,但遠(yuǎn)期療效不理想。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片能經(jīng)過二酯水解轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋,再通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋,進(jìn)而抑制乙型肝炎病毒反轉(zhuǎn)錄酶和艾滋病病毒反轉(zhuǎn)錄酶活性,可用于治療CHB[11-12]。胸腺法新屬于一種免疫增強(qiáng)藥物,可促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟、γ-干擾素、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子分泌,增強(qiáng)機(jī)體抗病毒、抗細(xì)菌、抗腫瘤的免疫活性,起到對抗病毒感染的效果[13-14]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組總有效率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于單一組。分析原因,富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的水溶性和抗病毒功效較強(qiáng),能快速抑制病毒聚合酶合成,與脫氧核糖底物競爭性結(jié)合,提升機(jī)體抗病毒能力。該藥物口服后,能被人體快速吸收和降解,且不良反應(yīng)小,治療安全性較高,有利于抑制病毒鏈延長,防止病毒在人體中大量繁殖。但單獨(dú)使用該藥物,難以完全清除乙肝病毒,需與其他藥物聯(lián)合使用。胸腺法新是一種細(xì)胞免疫增強(qiáng)藥物,可促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞成熟、分化,有效抑制HBV-DNA在人體中復(fù)制,從而提升肝炎病毒清除率,與富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合使用能起到協(xié)同作用,促進(jìn)HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰,改善患者病情。

ALT在肝細(xì)胞中的水平最高,是評(píng)判肝功能的重要指標(biāo),肝功能損傷及破裂會(huì)導(dǎo)致ALT升高,該指標(biāo)水平升高往往預(yù)示著肝功能異常。AST主要分布在心肌和肝組織內(nèi),可反映肝疾病進(jìn)展,正常情況下,人體血清中的AST水平較低,但當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí),細(xì)胞膜通透性會(huì)進(jìn)一步增加,從而使胞腔內(nèi)的AST釋放入血,該指標(biāo)水平上升說明肝功能降低。TBIL是直接膽紅素和間接膽紅素的總和,肝臟在膽紅素代謝中具有攝取、結(jié)合和排泄功能,若肝功能障礙,可引起TBIL升高,同時(shí)該指標(biāo)也是臨床上判斷黃疸癥狀的重要依據(jù)。本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組AST、ALT、TBIL水平較單一組低,充分佐證二者聯(lián)合能改善患者肝功能。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片對病毒DNA的抑制作用較強(qiáng),能有效抑制HBV-DNA復(fù)制,阻斷肝細(xì)胞間各種病毒相互傳播的途徑,降低肝細(xì)胞膜上靶抗原的表達(dá),減輕肝臟損傷,從而改善患者肝功能。胸腺法新能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟,快速清除人體中的肝炎病毒,抑制病毒蔓延,與富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合使用能徹底清除乙型肝炎病毒,改善患者肝功能。C-Ⅳ是構(gòu)成基底膜的主要成分,能反映基底膜膠原的更新率,正常情況下在肝臟中的水平較低,C-Ⅳ水平增加可反映肝纖維化過程,常作為肝纖維化的早期監(jiān)測指標(biāo)。HA廣泛分布于結(jié)締組織、上皮組織和神經(jīng)組織中,并能在肝臟內(nèi)形成肝臟基質(zhì),填充在肝細(xì)胞周圍,該指標(biāo)水平能反映肝細(xì)胞功能及肝纖維化,預(yù)測肝硬化,當(dāng)出現(xiàn)乙型肝炎病毒感染時(shí),肝組織纖維化變性嚴(yán)重,常導(dǎo)致HA水平升高。此外,該水平與肝組織病理變化程度存在明顯關(guān)聯(lián)性,肝組織損傷會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量大幅減少,代謝功能下降,引發(fā)HA水平升高。PCⅢ是由3個(gè)相同的肽鏈組成的蛋白質(zhì),能反映人體膠原代謝情況及組織纖維增生情況,該指標(biāo)水平偏高提示肝臟存在炎癥或肝纖維化趨勢。研究數(shù)據(jù)顯示,治療后,聯(lián)合組C-Ⅳ、HA、PCⅢ水平較單一組低,提示二者聯(lián)合能改善患者肝纖維化指標(biāo)。這一結(jié)果與王佩龍等[15]的研究結(jié)果一致。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片與胸腺法新聯(lián)合能提升機(jī)體免疫力,有效抑制肝細(xì)胞增生,防止膠原蛋白過度表達(dá),降低病毒復(fù)制和繁殖速度,最大程度上減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及肝纖維化,延緩疾病進(jìn)展,避免肝臟失代償、肝硬化等不良事件的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與單一組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明二者聯(lián)合治療安全性較高。

4 結(jié)論

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合胸腺法新治療CHB效果確切,能促進(jìn)HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰,改善患者肝功能和肝纖維化指標(biāo),且治療安全性較高。