黃 琦,崔彬彬,周麗華,葉明珠（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 廈門 361003）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis,EMT）是臨床較為常見的婦科疾病，指子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)出現(xiàn)于子宮體外部位，屬于一種激素依賴性疾病，好發(fā)于育齡期女性[1-2]。EMT 包括深部浸潤(rùn)型、腹膜型以及卵巢型，臨床多表現(xiàn)為慢性盆腔疼痛以及痛經(jīng)[3]。據(jù)報(bào)道，約10%的育齡期女性和50%的低生育率女性受EMT 疾病影響，其中30%的患者并發(fā)不孕癥，嚴(yán)重威脅患者身心健康[4-5]。目前臨床治療EMT 的方式較多，其中以外科手術(shù)及藥物治療最為常見。雖然腹腔鏡手術(shù)干預(yù)可有效提高EMT 患者生活質(zhì)量，但患者總體預(yù)后并不理想，且術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高。為避免二次手術(shù)，術(shù)后多采用聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行干預(yù)[6-7]。然而部分患者治療后的卵巢功能仍有待改善，且妊娠率較低。因此，尋找一種能夠控制患者病情且不影響卵巢功能的藥物聯(lián)合干預(yù)方式尤為重要[8]。地諾孕素屬于混合孕激素，具有孕酮衍生物和甲睪酮衍生物的雙重特性，可有效改善患者疼痛癥狀，使其具有良好的耐受性與安全性[9]。但目前對(duì)于地諾孕素用于EMT 腹腔鏡術(shù)后的效果尚不清楚?；诖?，本研究將地諾孕素用于EMT術(shù)后患者的治療，觀察其應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年1月至2022年3月我院收治的120例EMT 患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為觀察組（n=60）和對(duì)照組（n=60）。對(duì)照組年齡（27.6±2.5）歲；囊腫直徑（3.8±0.6）cm；病程（3.2±0.9）年；月經(jīng)周期（31.1±2.8）d；經(jīng)期（6.5±0.4）d。觀察組年齡（28.1±2.2）歲；囊腫直徑（3.6±0.8）cm；病程（3.0±0.8）年；月經(jīng)周期（31.9±2.2）d；經(jīng)期（6.6±0.6）d。2 組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過(guò)我院倫理會(huì)批準(zhǔn)同意（2019第007號(hào)）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[10]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合腹腔鏡手術(shù)指征；患者伴侶生育功能正常；年齡≥18 周歲，且愿意配合治療；囊腫直徑＜5 cm；臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在手術(shù)禁忌證或?qū)ρ芯克幬镞^(guò)敏；伴有惡性腫瘤或精神類疾病；因輸卵管手術(shù)、人工流產(chǎn)以及盆腔炎等導(dǎo)致不孕；伴有其他婦科疾病或自身免疫疾病。

1.2 方法

所有患者于月經(jīng)結(jié)束1 周內(nèi)進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，患者全身麻醉后，于臍上方1 cm 處作穿刺口，然后置入腹腔鏡，建立氣腹。通過(guò)腹腔鏡探頭對(duì)患者盆腔仔細(xì)探查，確定病灶部位并進(jìn)行切除或電凝，針對(duì)盆腔粘連部位，采用鈍性剝離和雙極電凝。如患者輸卵管仍不通暢，則給予亞甲藍(lán)注射液（規(guī)格2 mL∶20 mg），必要時(shí)行輸卵管傘端造口術(shù)。采用生理鹽水反復(fù)沖洗盆腔，直至灌洗液清澈透明。對(duì)照組患者于術(shù)后月經(jīng)開始1～5 d 皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，每4 周1 次，治療6 個(gè)月。觀察組患者則在此基礎(chǔ)上給予地諾孕素片（規(guī)格2 mg）口服，每日1片，治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

采用視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale,VAS)評(píng)分評(píng)估2 組患者非經(jīng)期下腹痛、痛經(jīng)以及性交痛等疼痛情況，VAS 評(píng)分為0～10 分，0 分表示無(wú)痛，10 分表示劇痛。比較2 組患者臨床療效[11]，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈為臨床癥狀以及下腹疼痛、盆腔疼痛等體征消失，且B 超檢查示無(wú)盆腔包塊；有效為臨床癥狀以及下腹疼痛、盆腔疼痛等體征逐漸消失，且B超檢查示盆腔包塊縮??；無(wú)效為臨床癥狀、體征以及盆腔包塊（B 超檢查）較治療前無(wú)明顯變化，甚至出現(xiàn)加重趨勢(shì)。比較2組患者卵巢儲(chǔ)備功能，檢查患者治療前及治療后的抗繆勒管激素(anti-müllerian hormone,AMH)水平，采用B 超檢查患者竇卵泡（antral follicle count,AFC）數(shù)量。比較2 組患者治療前后的血清糖類抗原125 (carbohydrate antigen 125，CA125)、半乳糖凝集素3(recombinant human galectin-3,Gal-3)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)等指標(biāo)表達(dá)情況。術(shù)后隨訪1年，觀察2組患者復(fù)發(fā)及妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床療效比較

觀察組患者治療后總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者臨床療效比較[n=60，例（%）]

2.2 患者治療前后VAS評(píng)分比較

2 組患者治療前非經(jīng)期下腹痛、痛經(jīng)以及性交痛等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組患者治療后疼痛情況較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組疼痛改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 患者治療前后VAS評(píng)分比較（x-±s，n=60，分）

2.3 患者治療前后卵巢儲(chǔ)備功能比較

3 組患者治療前AFC、AMH 等卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組患者治療后AFC數(shù)量無(wú)明顯變化（P＞0.05），AMH水平較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 患者治療前后卵巢儲(chǔ)備功能比較（x-±s，n=60）

2.4 患者治療前后血清因子表達(dá)情況

2 組患者治療前VEGF、CA125、Gal-3 以及MMP-2等血清因子表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組患者治療后VEGF、CA125、Gal-3 以及MMP-2 等血清因子表達(dá)較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 患者治療前后血清因子表達(dá)情況（x-±s，n=60）

2.5 患者妊娠和復(fù)發(fā)情況

術(shù)后隨訪1 年，觀察組患者妊娠率為81.67%（49/60），高于對(duì)照組的65.00%（39/60），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的復(fù)發(fā)率為3.33%（2/60），與對(duì)照組的11.67%（7/60）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

EMT 在女性孕齡期階段具有較高的患病率，在絕經(jīng)女性群體中，其多呈萎縮退化狀態(tài)[12]。EMT 的病理變化包括周期性出血、異位內(nèi)膜纖維化，其臨床表現(xiàn)為慢性盆腔痛、異位結(jié)節(jié)、不孕等，可對(duì)患者盆腔器官、盆腔組織、胸、腹以及四肢造成較大影響，尤其是患者卵巢、宮底韌帶等[13]。EMT患者以痛經(jīng)最為常見，以繼發(fā)性疼痛為主要表現(xiàn)，呈進(jìn)行性持續(xù)加重趨勢(shì)，于月經(jīng)來(lái)潮數(shù)天前出現(xiàn)疼痛癥狀，月經(jīng)最后1 天疼痛最嚴(yán)重，隨月經(jīng)量減小，患者疼痛可逐漸減輕。痛經(jīng)的主要原因與EMT 病灶部位伴有出血，繼而導(dǎo)致局部組織炎癥反應(yīng)相關(guān)[14]。有研究表明，約50%的EMT 患者存在不孕，這是由于EMT 會(huì)導(dǎo)致輸卵管周圍粘連，影響卵泡、卵子、精子及受精卵的運(yùn)輸，導(dǎo)致排卵異常[15]。既往研究表明，EMT與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，患者子宮內(nèi)膜組織通常會(huì)出現(xiàn)異位生長(zhǎng)現(xiàn)象，受卵巢激素的影響，可能引起周期性出血等情況[16]。此外，EMT病灶周圍常見纖維組織增生，嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)粘連，從而增加不孕風(fēng)險(xiǎn)。目前，針對(duì)EMT 臨床多以減少病灶、緩解疼痛以及提高妊娠率等為干預(yù)目標(biāo)，腹腔鏡手術(shù)雖然具有創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，但仍需聯(lián)用相關(guān)藥物以提高臨床療效。

地諾孕素是一種新型孕激素藥物，為人工合成孕激素，無(wú)雄激素活性及糖皮質(zhì)激素作用，并對(duì)患者脂代謝、糖代謝以及雌激素影響較?。煌瑫r(shí)地諾孕素的吸收率相對(duì)較高，藥物半衰期10 h，可通過(guò)腎代謝排除。地諾孕素在EMT 中的作用機(jī)制主要通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-卵巢軸，從而影響卵巢功能，并抑制體內(nèi)的雌激素代謝酶合成，降低雌激素表達(dá)。此外，地諾孕素在抗炎、抗血管生成等方面也具有較好的效果，可對(duì)異位病灶的發(fā)生及進(jìn)展起到抑制作用。既往研究顯示，地諾孕素能夠有效抑制促性腺激素分泌，降低雌二醇表達(dá)，連續(xù)使用地諾孕素可使患者體內(nèi)環(huán)境處于高孕激素、低雌激素狀態(tài)，使子宮內(nèi)膜蛻膜化，繼而逐漸萎縮。多數(shù)患者服用地諾孕素耐受較好，即便是大劑量服用，亦不會(huì)對(duì)患者脂代謝、凝血、腎上腺、甲狀腺以及肝等的功能產(chǎn)生影響[17]，由此可見地諾孕素具有較高的安全性。

本研究將地諾孕素用于EMT 患者中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后總有效率明顯高于對(duì)照組。既往研究中EMT患者服用地諾孕素后的總有效率達(dá)95.62%[18]，本研究結(jié)果與之基本相符。提示地諾孕素治療EMT 患者的效果可靠。本研究中觀察組患者非經(jīng)期下腹痛、痛經(jīng)以及性交痛等的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，表明地諾孕素可有效緩解EMT 患者的疼痛癥狀。AMH 是評(píng)價(jià)女性卵巢儲(chǔ)備功能的可靠指標(biāo)。有研究顯示，與良性卵巢囊腫患者或健康女性相比，EMT 患者的卵巢儲(chǔ)備功能降低，并且AMH 下降速度明顯更快，隨訪發(fā)現(xiàn)，盡管患者的卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)得到了改善，但仍未恢復(fù)到術(shù)前的水平，表明EMT 病變對(duì)卵巢功能造成了較大的影響，而地諾孕素治療可在一定程度上抑制卵巢儲(chǔ)備功能，但需要更長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)到正常水平[19]。Muzii等[20]給予EMT 患者6 個(gè)月的地諾孕素治療發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后患者的AMH、AFC表達(dá)有所下降，可能由地諾孕素的抑制作用導(dǎo)致卵巢功能受到影響所致，但組內(nèi)對(duì)比無(wú)明顯差異，可能與樣本量太小相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者AFC 數(shù)量無(wú)明顯變化，AMH 較治療前明顯降低，且觀察組AMH 低于對(duì)照組。提示聯(lián)合地諾孕素治療對(duì)患者卵巢儲(chǔ)備功能的抑制效果更佳。CA125是臨床常用于輔助診斷EMT的可靠指標(biāo)。MMP-2表達(dá)水平異常與子宮內(nèi)膜的異位生長(zhǎng)密切相關(guān)，其可誘導(dǎo)基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)中的成分降解，加速疾病進(jìn)展。而Gal-3 高表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲，繼而浸潤(rùn)體內(nèi)正常組織，加劇病灶進(jìn)展。VEGF屬于一種血管生成因子，其表達(dá)水平升高可促進(jìn)EMT 患者體內(nèi)異位灶新生血管形成，導(dǎo)致腹部疼痛、月經(jīng)不盡以及充血等發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，2 組患者治療后VEGF、CA125、Gal-3 以及MMP-2 等血清因子表達(dá)較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示地諾孕素在血清因子表達(dá)方面的調(diào)節(jié)效果更佳。此外，本研究隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，觀察組患者妊娠率高于對(duì)照組，2 組復(fù)發(fā)率對(duì)比無(wú)顯著差異。提示地諾孕素可有效提高EMT 患者的妊娠率，且不會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，地諾孕素應(yīng)用于EMT 腹腔鏡術(shù)后患者中可有效緩解疼痛，改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高妊娠率，且不會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但本研究樣本量有限，且為單中心研究，結(jié)果偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，有關(guān)地諾孕素在EMT患者中的遠(yuǎn)期效果亦有待進(jìn)一步探究。