黃婷，黃高廷，楊國敏，梁夢姍，朱耀魁

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）影響約10%的育齡期女性，其定義為功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔外其他部位，表現(xiàn)為不同程度盆腔疼痛及盆腔包塊等，對于盆腔包塊直徑≥4 cm 或藥物治療無效的育齡期女性常采用腹腔鏡下保留生育功能的保守性手術，但由于手術不能影響其發(fā)病機制，單純手術術后5 年復發(fā)率可達40%～50%[1]。復發(fā)和重復手術不僅可能導致嚴重的卵巢功能損傷，而且降低患者的生活質(zhì)量，因此保守術后的長期管理中及時輔助藥物治療對于保護卵巢功能、預防復發(fā)尤為重要。

預防EMs 復發(fā)的藥物品種較多，主要有口服短效避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）、地諾孕素、米非司酮、達那唑及芳香化酶抑制劑等，各種藥物的療效、安全性或成本各有優(yōu)勢，目前關于EMs 保守術后長期管理的藥物選擇尚未達成共識。地諾孕素作為新興的第四代孕激素，為EMs 的治療提供了新的方向和選擇，與其他藥物相比，有效性及安全性方面有獨特的優(yōu)勢。本研究旨在通過Meta 分析的方法，對EMs 保守術后使用地諾孕素預防復發(fā)、緩解疼痛的療效、安全性和不良反應作出評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準①研究對象：腹腔鏡下行子宮內(nèi)膜異位癥保守手術的患者；②研究類型：隨機對照試驗（RCT）或隊列研究；③干預措施：試驗組采用地諾孕素，因最初地諾孕素聯(lián)合雌二醇以避孕藥形式上市，因此地諾孕素+雌二醇也納入研究；對照組采用期待治療、GnRHa、LNG-IUS 或米非司酮；④觀察指標：病灶復發(fā)及疼痛緩解情況、不良反應。

1.1.2 排除標準①語言為中英文以外的文獻；②無法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻；③會議摘要、綜述類文章。

1.2 檢索策略英文檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫，中文檢索中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2020 年4 月，英文檢索詞為“endometriosis”、“endometrioses”、“endometrioma”、“endometriomas”、“dienogest”，中文檢索詞為“子宮內(nèi)膜異位癥”、“子宮內(nèi)膜異位囊腫”、“卵巢子宮內(nèi)膜異位癥”、“卵巢巧克力囊腫”和“地諾孕素”。

1.3 文獻篩選與資料提取由兩名評價人員獨立閱讀文獻，根據(jù)納入與排除標準篩選符合標準的文獻，提取納入文獻的數(shù)據(jù)并進行質(zhì)量評價。如有分歧，則由第3 名評價者共同協(xié)商解決，提取的資料包括文獻的作者、年份、研究類型、樣本量、干預措施和觀察指標等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價RCT 使用Cochrane 風險偏倚評估工具進行質(zhì)量評價；隊列研究則采用NOS 量表（the Newcastle Ottawa Scale）行質(zhì)量評價，總分≥6 分為高質(zhì)量研究，＜6 分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Revman 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用優(yōu)勢比（OR）或相對危險度（RR）為效應指標，并計算其95%可信區(qū)間（CI）；定量資料以標準化均數(shù)差（SMD）表示。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2評估，若納入研究間不存在明顯異質(zhì)性（I2≤50%，P＞0.1），則使用固定效應模型進行Meta 分析，反之說明研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析。P＞0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢出相關文獻1 011 篇，經(jīng)過剔除重復文獻、初篩及復篩后，最終納入10 篇文獻[2-11]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價共納入10 篇文獻，其中8 篇為隊列研究，2 篇為RCT，共1 740 例患者，其中地諾孕素組613 例，非地諾孕素組1 127例，隨訪時間6～79 個月。納入研究的基本特征及研究的質(zhì)量評價見表1～3，隊列研究中有1 篇為低質(zhì)量研究，其余均為高質(zhì)量研究。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 地諾孕素與期待治療在復發(fā)和疼痛方面的對比共有6 項研究[3-5,7-8,10]評估EMs 病灶復發(fā)情況，各研究間無異質(zhì)性（I2=0，P=0.57），采用固定效應模型。結果顯示，與期待治療相比，地諾孕素能有效降低病灶復發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.11，95%CI：0.07～0.19，P＜0.000 01），見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

關于疼痛情況，Yamanaka 等[5]報道了疼痛復發(fā)，結果顯示，與期待治療相比，地諾孕素能延緩疼痛復發(fā)，但差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.06，95%CI：0.00～1.04，P=0.05），見圖3。Dobrokhotova 等[6]研究評估了痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交不適緩解的情況，地諾孕素治療后痛經(jīng)（OR=20.45，95%CI：0.93～449.11，P=0.06）、盆腔疼痛（OR=3.33，95%CI：0.60～18.37，P=0.17）和性交不適（OR=2.34，95%CI：0.49～11.27，P=0.29）得到緩解，但差異無統(tǒng)計學意義，總體而言，地諾孕素可以緩解EMs 相關疼痛（OR=3.92，95%CI：1.40～11.01，P=0.01），見圖4。有4 項研究[3-4,6,8]使用VAS 評分評估疼痛緩解情況，由于其中2 項研究[4,6]使用統(tǒng)計圖或使用中位數(shù)和四分位數(shù)表示數(shù)據(jù)，無法提取和分析數(shù)據(jù)，因此僅對這4 項研究進行描述性分析，Dobrokhotova 等[6]的研究表明，地諾孕素治療3 個月后患者的痛經(jīng)和性交不適開始得到緩解（P＜0.05），治療12 個月后痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交不適均得到緩解（P＜0.05），Lee 等[3]和Adachi 等[8]也得出了相似結論。然而，Takaesu 等[4]的研究顯示，地諾孕素組患者在治療期間盆腔疼痛和痛經(jīng)能得到有效緩解，而停止治療后3 個月疼痛逐漸復發(fā)。

表1 納入研究的基本特征

表2 RCT 的質(zhì)量評價

表3 隊列研究的質(zhì)量評價

2.3.2 地諾孕素與GnRHa 對比

2.3.2.1 復發(fā)和疼痛情況有3 項研究[4,10-11]評估病灶復發(fā)情況，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.60），采用固定效應模型。結果顯示，地諾孕素復發(fā)風險雖低于GnRHa，但差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.49，95%CI：0.19～1.24，P=0.13），見圖5。有2 項研究[4,11]采用VAS評分評估疼痛情況，均以統(tǒng)計圖表示無法提取數(shù)據(jù)，遂進行描述性分析。2 項研究均認為地諾孕素與GnRHa 緩解痛經(jīng)和盆腔疼痛的效果相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3.2.2 不良反應納入2 項研究[4,11]，研究間存在異質(zhì)性（I2=96.8%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型。結果顯示，與GnRHa 相比，地諾孕素陰道出血（RR=13.11，95%CI：5.02～34.21，P＜0.000 01）發(fā)生風險較高，潮熱發(fā)生風險較低（RR=0.12，95%CI：0.06～0.26，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學意義，頭痛（RR=3.49，95%CI：0.99～12.25，P=0.05）發(fā)生風險較高，但差異無統(tǒng)計學意義，見圖6。

2.3.3 地諾孕素與LNG-IUS 對比

2.3.3.1 復發(fā)和疼痛情況有2 項研究[3,9]評估EMs病灶復發(fā)和疼痛情況，各研究間無異質(zhì)性（I2=0，P=0.63；I2=0，P=0.42），采用固定效應模型。結果顯示，地諾孕素病灶復發(fā)風險較LNG-IUS 低，但差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.46，95%CI：0.20～1.04，P=0.06）；地諾孕素能明顯緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關疼痛（SMD=－0.46，95%CI：－0.70～－0.22，P=0.000 1），差異有統(tǒng)計學意義。見圖7、圖8。

2.3.3.2 不良反應僅有1 項研究[3]報道了不良反應。結果顯示，與LNG-IUS 相比，地諾孕素發(fā)生陰道出血（OR=0.38，95%CI：0.18～0.81，P=0.01）、陰道分泌物增加（OR=0.03，95%CI：0.00～0.48，P=0.01）及同房不適（OR=0.04，95%CI：0.00～0.70，P=0.03）的風險相對較低，其余不良反應差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見圖9。

圖2 術后地諾孕素與期待治療病灶復發(fā)的比較

圖3 術后地諾孕素與期待治療疼痛復發(fā)的比較

圖4 術后地諾孕素與期待治療疼痛緩解的比較

圖5 術后地諾孕素與GnRHa 病灶復發(fā)的比較

圖6 術后地諾孕素與GnRHa 不良反應的比較

圖7 術后地諾孕素與LNG-IUS 病灶復發(fā)的比較

圖8 術后地諾孕素與LNG-IUS VAS 評分比較

2.3.4 地諾孕素與米非司酮對比

2.3.4.1 復發(fā)和疼痛情況僅劉海絨[2]比較了術后使用地諾孕素與米非司酮的療效。結果顯示，與米非司酮相比，術后使用地諾孕素病灶復發(fā)的風險相對較低（OR=0.41，95%CI：0.18～0.96，P=0.04），緩解疼痛的療效相對較好（OR=21.00，95%CI：2.65～166.45，P=0.004），差異均有統(tǒng)計學意義，見圖10、圖11。

2.3.4.2 不良反應僅1 項研究[2]被納入，結果顯示，地諾孕素發(fā)生潮熱的風險較米非司酮低（OR=0.11，95%CI：0.01～0.89，P=0.04），差異有統(tǒng)計學意義，其余不良反應差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見圖12。

3 討論

本研究納入了10 項研究以評估地諾孕素作為EMs 保守術后維持治療的療效與安全性，結果顯示地諾孕素在預防病灶復發(fā)及緩解疼痛方面效果顯著，優(yōu)于期待治療及米非司酮，與GnRHa 相當，預防病灶復發(fā)的效果與LNG-IUS 相當，緩解疼痛療效較LNG-IUS 好。這可能是由于地諾孕素能特異性結合孕激素受體，造成局部高孕激素、低雌激素環(huán)境，促進在位和異位子宮內(nèi)膜萎縮，其同時具有抗增殖、抗血管生成及抗炎特性，從而預防EMs 復發(fā)及緩解EMs 相關疼痛[12-14]。多項研究認為EMs 患者應用地諾孕素后VAS 評分可呈持續(xù)下降趨勢[15-17]，且其緩解效果可持續(xù)至治療結束后24 周或以上[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，EMs 保守術后持續(xù)用藥（地諾孕素，12～32 個月）的病灶復發(fā)率僅為0.9%[15]。Strowitzki 等[19-20]及Harada 等[21]的研究將地諾孕素與GnRHa 進行比較，發(fā)現(xiàn)地諾孕素緩解疼痛的時間及程度與GnRHa 相當。目前比較術后使用地諾孕素與LNG-IUS 的研究有限，本文納入的研究中，Morelli 等[9]使用的是地諾孕素和雌二醇的復方制劑，因此仍需進一步研究來證實地諾孕素與LNG-IUS 之間的差異。

EMs 是需要長期管理的一種慢性疾病，其輔助治療藥物的安全性不容忽視。本Meta 分析發(fā)現(xiàn)，地諾孕素頭痛、陰道出血發(fā)生率較GnRHa 高，陰道出血、陰道分泌物增加及同房不適的發(fā)生率較LNG-IUS低，潮熱的發(fā)生率相對GnRHa 及米非司酮低。眾所周知，陰道出血是激素治療最常見的不良反應之一，少部分患者因無法耐受而停止治療[15,22]。然而目前的研究中，使用地諾孕素后陰道出血的形式多為點滴出血或輕度出血，并未引起貧血[4,7]，且隨著治療時間的延長，出血的頻率逐漸降低甚至消失[17-18,21,23]?？诜刂Z孕素出現(xiàn)的頭痛多為一過性，暫未見因頭痛而停止治療的報道[16]。盡管地諾孕素致陰道出血及頭痛發(fā)生率相對GnRHa 高，但程度為輕度至中度，其可溫和地降低雌二醇水平，圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率更低，能更好地改善患者的生活質(zhì)量[24]，治療長達5 年也能表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性[15-16,25]，可能比GnRHa 更具潛在優(yōu)勢。同時通過對患者進行用藥指導及宣教，告知患者在月經(jīng)來潮時開始服用地諾孕素，可以降低初次出血的風險，提高患者口服藥物的依從性[26]。

圖9 術后地諾孕素與LNG-IUS 不良反應的比較

然而本項研究存在一定的局限性：①納入的文獻多為隊列研究，部分研究樣本量??；②Morelli 等[9]和Granese 等[11]的研究應用地諾孕素和雌二醇的復方制劑，增加研究異質(zhì)性可能，各個分組的不良反應分析中納入的文獻不超過2 項，無法進行敏感性分析；③盡管進行了廣泛的檢索，但目前國內(nèi)外仍有相關試驗尚未公布研究數(shù)據(jù)，因此并未納入本項研究，可能存在發(fā)表偏倚。另外，本Meta 分析納入的研究相對有限，且多為國外研究，國內(nèi)引進地諾孕素較晚，相關研究較少。在人群方面，歐美人群和亞洲人群可能存在因體質(zhì)量指數(shù)、雌二醇水平等差異，導致應用地諾孕素后不良反應的不同[17]，因此仍需進一步探討國內(nèi)人群對地諾孕素的適用性。

圖10 術后地諾孕素與米非司酮病灶復發(fā)的比較

圖11 術后地諾孕素與米非司酮疼痛緩解的比較

圖12 地諾孕素與米非司酮不良反應的比較

綜上所述，地諾孕素在療效、安全性及耐受性方面較其他藥物更具有潛在優(yōu)勢，可作為EMs 保守術后長期治療的新選擇，值得臨床上廣泛應用，同時綜合患者的病情、年齡、生育計劃、藥物的成本等因素為患者提供個體化管理方案。