郭曉曉,龐益?zhèn)?田洪成,王雁林,韓 磊,2（. 濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科，山東 濱州 256603；2. 遵義醫(yī)科大學附屬婦幼保健院生殖醫(yī)學科，貴州 遵義 563000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見且復雜的生殖內分泌代謝性疾病，是育齡婦女不孕最常見的原因之一，全球患病率為8%～13%[1]。不同國家對PCOS 的診斷標準不盡一致，但排卵功能障礙、高雄激素（臨床表現(xiàn)或血生化數(shù)值）和超聲提示卵巢多囊樣改變是其最核心的特征。高雄激素的臨床表現(xiàn)包括痤瘡、多毛癥或雄激素性脫發(fā)等；高雄激素的生化表現(xiàn)通常為血清睪酮或其他雄激素前體升高。據(jù)統(tǒng)計，35%～80%的PCOS 婦女患有胰島素抵抗（insulin resistance，IR），患病率差異較大與不同國家、地區(qū)對IR的評估和PCOS診斷標準不同有關[2]。IR和高雄激素在臨床和生化方面密切相關，是支撐PCOS 臨床表型的主要病理生理基礎，但兩者間確切的因果關系尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是瘦型還是胖型PCOS 患者，其骨骼肌的葡萄糖代謝能力均降低，因此，骨骼肌IR 可能是驅動PCOS 不良代謝表型的主要因素[3]。

1 骨骼肌的能量代謝

骨骼肌的質量占全身體質量的40%，骨骼肌代謝占成人全身代謝率的30%。與脂肪細胞相似，肌原纖維可通過增生、萎縮甚至相互轉化來調節(jié)代謝的異質性并維持代謝的穩(wěn)定性。骨骼肌是體內最大的糖原儲存場所，也是碳水化合物和脂類代謝產生能量的主要場所，胰島素介導的葡萄糖代謝主要發(fā)生在骨骼肌。由于骨骼肌以葡萄糖和游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）作為能量來源，負責體內大量能源物質的氧化，并能快速調節(jié)能量產生效率以適應鍛煉、進食和禁食等各種狀態(tài)，因此骨骼肌在全身代謝穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝中具有關鍵作用[4]。骨骼肌細胞中有豐富的線粒體，并依賴線粒體中物質氧化的最終共同通路--氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）產生能量維持ATP的持續(xù)供應[5]。

骨骼肌細胞中能量代謝的分子機制如下[6]：胰島素與酪氨酸激酶跨膜受體結合，觸發(fā)胰島素受體和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1 的自磷酸化，繼而激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）。PI3-K 是重要的胰島素生物信號轉導節(jié)點，可以激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），后者進一步誘導葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）轉位到細胞膜，從而使細胞外葡萄糖進入肌細胞內。

在胰島素刺激下或進食狀態(tài)下，大部分進入細胞的葡萄糖通過糖原合成酶轉化，以糖原的形式儲存。在禁食狀態(tài)下，骨骼肌則依賴FFA 合成ATP。長鏈脂肪酸具有疏水特性，可以穿過質膜，或通過膜相關的脂肪酸結合蛋白進入胞內。胰島素可以激活長鏈脂肪酸轉運體，增加骨骼肌細胞中脂肪酸的含量，并抑制脂肪細胞釋放脂肪酸。肌細胞的代謝狀態(tài)決定了FFA 的命運。FFA 一旦進入細胞內，就會轉化為單酰甘油、二酰甘油和三酰甘油[7]。脂肪酸與輔酶A 在線粒體外膜形成脂肪?；o酶A，并通過轉運體進入線粒體內。脂肪?；o酶A 在線粒體內通過β氧化產生乙酰輔酶A 和少量ATP。乙酰輔酶A 又可以進入三羧酸循環(huán)，產生大量ATP。然而過量的脂肪酸進入骨骼肌會導致脂肪酸中間代謝產物蓄積和胰島素敏感性降低[8]。其中，代謝活性最強的二酰甘油和神經(jīng)酰胺可能具有潛在的脂肪毒性[9-10]。

線粒體功能障礙與IR、2 型糖尿病以及肥胖等代謝性疾病有關，但其因果關系目前尚存爭議。研究表明，線粒體功能受很多因素影響：活性氧種類增加引起的氧化應激、線粒體縮小、OXPHOS 通路下調、線粒體代謝的主要調節(jié)因子--過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）活性降低等都會導致線粒體功能障礙[11]。

2 PCOS患者全身代謝的特點

PCOS 患者的代謝異常貫穿整個生命周期，PCOS與IR、糖耐量受損、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及心血管疾病的發(fā)生密切相關[12]。PCOS 患者餐后血糖異常比空腹血糖異常更常見，可能是胰島素介導的葡萄糖攝取功能異常所致。盡管不同國家、不同種族的女性IR 易感性不同，但大量的研究結果均顯示IR 和PCOS 是2 型糖尿病的獨立危險因素[13]。PCOS 患者中肥胖的病例雖然占50%～60%，但IR 與BMI 并無明顯相關性，無論在瘦型還是胖型PCOS 患者中，IR 和糖尿病風險均增加[14]。

PCOS 患者體液循環(huán)中雄激素濃度與異常的代謝表型相關，包括穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance，HOMAIR）、胰島素水平等重要指標的異常[15]。而且，隨著循環(huán)睪酮濃度的升高，PCOS 患者發(fā)生2型糖尿病的風險增加[16]。一項納入較大樣本的meta分析表明，PCOS患者的胰島素敏感性較正常女性降低了27%，且與BMI無關，該研究還發(fā)現(xiàn)血清總睪酮水平與IR 相關，但與BMI 無關[17]。動物研究發(fā)現(xiàn)，高水平的睪酮通過雄激素受體-NOX4 信號通路引起線粒體功能障礙和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）水平升高；PCOS小鼠骨骼肌中氧化應激標志物表達增加，ROS產生，胰島素敏感性受損[18]。這些結果提示骨骼肌能量代謝異常在介導不良代謝的表型中發(fā)揮重要作用，因此了解PCOS 特異性骨骼肌功能障礙的分子機制至關重要。

3 PCOS患者骨骼肌代謝的改變

IRS/PI3-K/PKB通路在胰島素介導的葡萄糖轉運、糖異生和糖原合成等代謝過程中發(fā)揮主要作用。有研究比較了PCOS 患者和正常育齡女性肌肉組織及肌細胞中代謝相關的分子表達，發(fā)現(xiàn)激活下游脂質代謝的IRS-2 表達增加，可激活GLUT4 轉位進而引起葡萄糖進入胞內的IRS-1表達沒有變化[19]，這一研究結果與Bouzakri 等[20]和Huang 等[21]的研究結果一致，但PCOS患者肌細胞中IRS-1 關聯(lián)的PI3-K 活性顯著下降[19]。另有研究證實，PCOS患者骨骼肌中IRS-1、PKB對胰島素反應的敏感性略有降低，這種信號通路異常在經(jīng)胰島素增敏藥物治療后被逆轉[22]。為了避免肥胖對IR產生混淆效應，有研究專門對比了瘦型PCOS 患者和BMI相匹配的健康女性的肌肉組織，發(fā)現(xiàn)瘦型PCOS女性中細胞攝取葡萄糖的關鍵調節(jié)因子單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的表達和活性均顯著低于健康女性，且肌肉中AMPK 的低表達與循環(huán)脂聯(lián)素水平降低有關[23]。

代謝靈活性是指生物體依據(jù)自身對代謝和能量需求的變化作出反應或適應的能力，反映了機體依據(jù)不同的內源性和外源性能量供給條件改變自身氧化底物的能力。在骨骼肌中，代謝的靈活性主要表現(xiàn)為在脂質氧化和碳水化合物氧化之間進行靈活轉變的能力。不能夠靈活地進行氧化底物轉換是眾多慢性代謝性疾病的一個典型特征。肥胖、IR 和2 型糖尿病患者均存在明顯的代謝靈活性不足。PCOS 患者也存在代謝靈活性不足，雖然其分子基礎仍不確定，但代謝靈活性不足意味著胰島素的功能受損，不能精準地激活葡萄糖氧化以響應葡萄糖負荷[24]。但也有學者認為，不能夠靈活地在脂質氧化和碳水化合物氧化之間進行轉變，是脂肪酸蓄積過量導致線粒體功能障礙的后果，與胰島素信號無關[25]。代謝靈活性不足可導致脂質在異位組織（如骨骼肌）中積聚，驅動該組織中的脂毒性。PCOS 患者肌細胞內神經(jīng)酰胺含量比健康對照組增加了3 倍，細胞內三酰甘油比健康對照組增加了1.5 倍[25]。PCOS 患者的代謝靈活性不足在高BMI、嚴重IR 和高雄激素血癥時更為明顯。有研究強調了代謝靈活性不足與高雄激素血癥明顯相關，但具體機制尚不清楚[24]。

4 高雄激素在骨骼肌功能障礙中的作用

許多體內研究已經(jīng)探索了PCOS 中高雄激素和IR之間的直接因果關系[17]。盡管PCOS 的診斷標準隨著時間推移而不斷變化，但在那些具有高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變和排卵功能看似正常的PCOS 患者中仍存在IR，這種IR 可能比具有明顯排卵功能障礙的PCOS患者更輕。PCOS患者服用雌孕激素聯(lián)合短效口服避孕藥后發(fā)生血糖異常的風險有所降低，這提示可以通過調節(jié)雄激素達到治療PCOS 患者代謝功能障礙的目的[26]。既往已有研究驗證了雄激素暴露對女性胰島素敏感性的影響，即使是月經(jīng)周期和BMI 均正常的女性使用雄激素一段時間后，全身胰島素敏感性也會顯著降低[27]。有研究對接受變性手術成為男性外觀的女性患者給予睪酮治療，結果導致胰島素介導的葡萄糖代謝顯著下降[28]。有研究將自然絕經(jīng)的女性隨機分為3組，分別給予十一酸睪酮、戊酸雌二醇及兩者聯(lián)合用藥3 個月，發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇組女性的胰島素敏感性沒有變化，而另外2 組女性中胰島素敏感性均顯著降低[29]。合并高雄激素的女性進行抗雄治療則可改善其胰島素的敏感性[30]。

PCOS 患者血循環(huán)中具有生物活性的雄激素主要是11-氧合雄激素，與經(jīng)典雄激素相比，11-氧合雄激素不會隨著年齡的增長而下降，并在絕經(jīng)后依然保持較高水平[31]，其是否會增加PCOS 患者IR 的發(fā)生風險尚未明確。11-氧合雄激素的前體11-羥基雄烯二酮和11-酮雄烯二酮已被發(fā)現(xiàn)與BMI、空腹胰島素和HOMA-IR 相關，而11-酮基睪酮和11-羥基睪酮（11OHT）與上述異常狀況無相關性[31]。最近也有研究展示了相反的結果，發(fā)現(xiàn)11-氧合雄激素與胰島素敏感性呈正相關，這與既往雄激素降低胰島素敏感性的結論明顯不同，需要更大樣本量的臨床研究進行驗證[32]。

5 小結與展望

骨骼肌代謝占成人機體代謝率的30%，在維持全身代謝穩(wěn)態(tài)和正常葡萄糖代謝中發(fā)揮關鍵作用。PCOS 患者全生命周期都存在代謝不良的風險，而不良代謝表型很可能是骨骼肌能量代謝障礙所致。大量PCOS 患者存在IR，而高雄激素和IR 之間關系復雜、相互作用，PCOS 中存在特異性胰島素受體信號通路異常和代謝靈活性不足，以上多種機制共同作用造成PCOS 骨骼肌代謝障礙的異質性和復雜性。高雄激素作為代謝障礙的主要驅動因素，其作用機制仍有待闡明。了解經(jīng)典雄激素和11-氧合雄激素在這些過程中的不同作用是接下來研究的重點。深入研究PCOS患者骨骼肌能量代謝的機制有助于制定新型靶向治療策略。