段鵬月 張俊霞 付艷杰

作為一種淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤,霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)的發(fā)病率在所有淋巴瘤中占比較大,高達(dá)25%,其多發(fā)于青年與兒童。HL發(fā)病率較高,但致死率較低[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),超過80%的HL在接受一線治療后能夠痊愈,而針對復(fù)發(fā)的HL,通過自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)聯(lián)合大劑量化療,也有超過50%的治愈率[3]。高劑量的預(yù)處理對于移植的成功率有關(guān)鍵性作用[4]。有研究表明,不同預(yù)處理方案對AHSCT的療效和安全性存在一定程度的影響[5]。然而,目前臨床上針對HL的治療方案仍舊不統(tǒng)一,且關(guān)于不同預(yù)處理方案對AHSCT的意義的研究也存在不足。因此,本研究以我院2018年12月至2020年12月收治的92例擬行AHSCT的HL患者作為研究對象,將其分為兩個(gè)組別后分別行BEAM(卡莫司汀、足葉乙甙、阿糖胞苷、美法侖)和TEAM(塞替派、足葉乙甙、阿糖胞苷、美法侖)預(yù)處理方案,比較兩種方案對于自體移植患者的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2018年12月至2020年12月收治的92例擬行AHSCT的HL患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為HL;②符合世界衛(wèi)生組織2008年淋巴組織腫瘤和標(biāo)準(zhǔn)造血分類標(biāo)準(zhǔn);③此前未接受放療或化療;④自愿參與研究并同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對預(yù)處理方案用藥不耐受;②非霍奇金淋巴瘤;③合并其他臟器嚴(yán)重功能障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為BEAM組(n=48)和TEAM組(n=44)。BEAM組男性26例,女性22例,年齡14～42歲,平均年齡(25.32±6.29)歲,病理類型:結(jié)節(jié)硬化型21例,混合細(xì)胞型17例,淋巴細(xì)胞豐富型10例,Ann Arbor分期[6]Ⅱ期9例,Ⅲ期16例,Ⅳ期23例;TEAM組男性23例,女性21例,年齡14～37歲,平均年齡(26.08±7.25)歲,病理類型:結(jié)節(jié)硬化型19例,混合細(xì)胞型16例,淋巴細(xì)胞豐富型9例,Ann Arbor分期Ⅱ期8例,Ⅲ期14例,Ⅳ期22例。兩組性別、年齡、病理分型與分期等資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 BEAM預(yù)處理方案:于自體移植前第6日給予患者美法侖片(aspen Pharmacare Australia Pty Ltd公司)150 mg/m2口服,于自體移植前第5日給予患者卡莫司汀(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020992,規(guī)格:2g∶125 mg)300 mg/m2靜脈滴注,于自體移植前第4日至第2日每12h進(jìn)行一次足葉乙甙(云南植物藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20060014,規(guī)格:40 mg)800 mg/m2、阿糖胞苷(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20084073,規(guī)格:50 mg)1600 mg/m2靜脈滴注。

1.2.2 TEAM預(yù)處理方案 于自體移植前第5日給予患者塞替派(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020600,規(guī)格:1 ml∶10 mg)10 mg/kg靜脈滴注,足葉乙甙、阿糖胞苷、美法侖用法用量同BEAM預(yù)處理方案。

在進(jìn)行移植后給予患者相應(yīng)的對癥治療與鞏固治療:移植第5日開始給予患者重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)5～10 μg·kg-1·d-1,在患者外周WBC超過1.0×109/L后停止用藥,并對患者給予其他支持治療,包括維持酸堿平衡、電解質(zhì)平衡、抗感染治療等。存在縱隔大腫塊的患者在移植后需要進(jìn)行相應(yīng)部位的放療。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后對患者進(jìn)行隨訪,觀察比較兩組患者臨床療效、血液指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及術(shù)后12個(gè)月的生存情況。

臨床療效:參考國際淋巴瘤工作組關(guān)于淋巴瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)[7]來評估兩種方案的臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和未緩解(NR)。

血液指標(biāo):粒細(xì)胞植入時(shí)間,絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)超過0.5×109/L持續(xù)時(shí)間達(dá)到3 d;血小板恢復(fù)時(shí)間,血小板計(jì)數(shù)(PLT)大于20×109/L、50×109/L、100×109/L;血小板輸注量。

不良反應(yīng)發(fā)生情況:不良反應(yīng)一般包括嘔吐、發(fā)熱、腹瀉、皮疹、黏膜炎、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)以及谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)升高。

生存情況:觀察12個(gè)月內(nèi)患者的無進(jìn)展生存率與總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對患者采用不同預(yù)處理方案并進(jìn)行自體移植后,BEAM組CR 39例(81.25%),PR 8例(16.67%),NR1例(2.08%),總有效率為97.92%;TEAM組CR 37例(84.09%),PR 7例(15.92%),無NR 病例,總有效率為100.00%,兩組總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效對比(例,%)

2.2 兩組血液指標(biāo)比較

兩組患者血液指標(biāo)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表2。

表2 兩組血液指標(biāo)比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較均無明顯差異(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況(例,%)

2.4 兩組生存情況比較

術(shù)后12個(gè)月內(nèi)對患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),12個(gè)月內(nèi)BEAM組生存45例(93.75%),無進(jìn)展生存26例(54.17%);TEAM組生存42例(95.45%),無進(jìn)展生存25例(56.82%),兩組患者總生存率與無進(jìn)展生存率比較均無明顯差異(P>0.05)。

3 討論

自體移植成功的關(guān)鍵在于預(yù)處理方案。預(yù)處理過程中使用的藥物種類、劑量與患者在接受AHSCT的臨床療效、移植期間發(fā)生毒副反應(yīng)、遠(yuǎn)期生存情況和造血功能的重建之間均有密切聯(lián)系[8-9]。但是目前尚未對AHSCT的預(yù)處理方案進(jìn)行統(tǒng)一,同時(shí)相關(guān)的大樣本量試驗(yàn)也存在不足,因此還需進(jìn)一步對預(yù)處理方案進(jìn)行優(yōu)化,以改善AHSCT患者的造血功能、免疫功能以及遠(yuǎn)期生存情況,推動HL的治療。

卡莫司汀是一種能夠通過血腦屏障的抗腫瘤藥,其對于惡性淋巴瘤、腦瘤以及多發(fā)性骨髓瘤均有較好的臨床療效[10]。該藥物半衰期極短,通過靜脈注射進(jìn)入人體后會被迅速分解,其脂溶性促使其能通過血腦屏障[11]?？就∮筛闻K代謝,但其代謝產(chǎn)物能夠長時(shí)間停留在血漿中,引發(fā)延遲性骨髓抑制,造成白細(xì)胞數(shù)量與血小板數(shù)量減少[12]。同時(shí),該藥物的代謝物進(jìn)入肝腸循環(huán)會造成肝臟損傷和腎損傷,一般情況下肝臟損傷是可逆的,在停藥后能夠自行恢復(fù)[13]?？就￠L期使用還可能引起肺纖維化等肺并發(fā)癥,也會引起消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐等[14-15]。在本研究中,BEAM組患者治愈 39例,緩解8例,未緩解僅1例,顯示出卡莫司汀聯(lián)合足葉乙甙、阿糖胞苷、美法侖治療HL有較好的療效。BEAM組發(fā)生嘔吐12例,發(fā)熱26例,腹瀉21例,皮疹15例,ALT/AST升高47例,提示使用卡莫司汀會帶來較多的不良反應(yīng),這與過往研究結(jié)果一致。

塞替派是2019年在我國重新上市的烷化劑,國內(nèi)關(guān)于該藥物的研究較少。塞替派抗腫瘤的作用機(jī)制為:通過鳥嘌呤堿基與腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈進(jìn)行交聯(lián),對DNA產(chǎn)生不可逆損傷,進(jìn)而使DNA、蛋白質(zhì)的合成均被阻斷,從而達(dá)到抑制腫瘤的目的[16]。有研究證明,塞替派對于多種淋巴造血系統(tǒng)疾病有較好的療效,如β地中海貧血、急性白血病等,其在復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的治療上的效果也已經(jīng)被證明[17-19]。但是,該藥物也具有較強(qiáng)的生物毒性,其會引發(fā)消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及肝腎等嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。因此在使用該藥時(shí)必須對患者進(jìn)行肝腎等臟器功能進(jìn)行定期檢查。在本研究結(jié)果中,TEAM對HL的治療有效率為100.00%,顯示出采用塞替派、足葉乙甙、阿糖胞苷、美法侖進(jìn)行預(yù)處理對于行AHSCT患者的臨床療效有重要意義。

對兩組患者臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示采用不同預(yù)處理方案的兩組患者之間各指標(biāo)均無顯著差異。BEAM組血小板恢復(fù)至20×109/L、50×109/L、100×109/L的時(shí)間與TEAM組血小板恢復(fù)至相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間相當(dāng)接近。BEAM組粒細(xì)胞植入時(shí)間為(11.29±1.72)d,血小板輸注量為(20.42±2.67)U,而TEAM組粒細(xì)胞植入時(shí)間為(11.51±1.69)d,血小板輸注量為(20.51±2.85)U,兩組患者粒細(xì)胞植入時(shí)間與血小板輸注量也無明顯差異。對患者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn),12個(gè)月內(nèi)BEAM組生存45例,無進(jìn)展生存26例;TEAM組生存42例,無進(jìn)展生存25例,兩組患者總生存率與無進(jìn)展生存率之間均無明顯差異,提示使用BEAM預(yù)處理方案和TEAM預(yù)處理方案對于行AHSCT的HL患者的療效非常接近,這與一項(xiàng)關(guān)于BEAM和含塞替派的預(yù)處理方案在淋巴瘤自體移植中的療效的研究結(jié)果保持一致[21]。

綜上所述,BEAM與TEAM預(yù)處理方案對于AHSCT患者均有較好的療效,采用不同方案的AHSCT患者的血小板恢復(fù)時(shí)間、粒細(xì)胞植入時(shí)間、血小板輸注量之間無明顯差異,且兩種方案均會引發(fā)較多的不良反應(yīng),帶來相似的總生存率與無進(jìn)展生存率。