吳 揚 丁 紅 陳思敏 魏紹斌△

(1. 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中醫(yī)科,四川 成都 610083;2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院GCP中心,四川 成都 610072;3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科,四川 成都 610072)

卵巢功能減退類疾病是婦科臨床常見的疑難疾病,主要包括卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)、早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)等,主要臨床表現(xiàn)有月經(jīng)周期提前或月經(jīng)稀發(fā),逐漸發(fā)展為月經(jīng)量少或閉經(jīng),常伴不孕,部分患者可伴圍絕經(jīng)期癥狀。隨著社會角色的轉(zhuǎn)變,越來越多女性面臨晚婚晚育,加之國家三胎政策的開放,卵巢功能衰退對女性生殖健康與生活造成的影響逐漸被重視[1]。卵巢功能減退類疾病已知的發(fā)病因素包括遺傳因素、免疫異常、醫(yī)源性損傷、代謝異常等,臨床中仍存在多數(shù)患者病因不明確[2-5]。中醫(yī)古籍中雖無此類病名,但早有相關(guān)病癥的記載,其病因病機錯綜復雜,現(xiàn)代醫(yī)家對該類疾病的認識各有不同,但發(fā)病之根本在于腎,是各醫(yī)家的共性認識[6-7]。2019年1月至2021年1月,我們應用滋腎安坤顆粒治療腎虛精虧型卵巢功能減退類疾病DOR、POI 70例,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究70例均為成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科患者,其中DOR 41例,POI 29例;年齡18～39歲,平均(32.86±4.84)歲;孕次0～5次,平均(1.39±1.34)次。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[2]、《婦產(chǎn)科學》[8]。DOR診斷標準:①連續(xù)2次(間隔>4周)血清基礎卵泡刺激素(FSH)在10～25 U/L;②血清抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1 ng/mL;③B超檢查:雙側(cè)卵巢的竇卵泡數(shù)(AFC)<6個。POI診斷標準:①年齡<40歲;②月經(jīng)稀發(fā)至少4個月以上,或閉經(jīng)、或伴不孕;③常伴圍絕經(jīng)期癥狀;④連續(xù)2次(間隔>4周)血清基礎FSH>25 U/L。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)婦科學》[9]、《24個專業(yè)104個病種中醫(yī)診療方案(試行)》[10]中月經(jīng)后期、月經(jīng)過少的診斷標準,辨證為腎虛精虧證。主癥:月經(jīng)后期,或伴月經(jīng)過少;經(jīng)色淡暗,質(zhì)清稀。次癥:潮熱汗出,腰膝酸軟,頭暈耳鳴,面色無華,失眠健忘,陰戶干澀,大便干燥。舌脈:舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細弱或沉細。主癥必備,次癥具備2項或以上,結(jié)合舌脈診斷。

1.2.3 納入標準 西醫(yī)診斷為DOR或POI;中醫(yī)診斷為月經(jīng)后期、月經(jīng)量少,辨證為腎虛精虧型;18歲≤年齡<40歲;經(jīng)成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(倫理號2019KL-027),患者自愿加入研究并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 3個月內(nèi)服用過性激素、相關(guān)中藥治療的患者;試驗期間不能嚴格避孕,或近6個月有生育要求者;先天性生殖器官發(fā)育異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,與內(nèi)分泌激素分泌相關(guān)的卵巢腫瘤,雙側(cè)卵巢切除術(shù)后,或放化療等醫(yī)源性因素所致的卵巢功能損傷者;合并惡性腫瘤,合并心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重疾病者;有嚴重藥物過敏史者;無法合作者,如合并神經(jīng)、精神類疾患,或不愿合作者。

1.3 治療方法 予滋腎安坤顆粒。藥物組成:熟地黃10 g,山藥15 g,山茱萸15 g,杜仲15 g,茯苓15 g,黃精15 g,粉葛15 g,菟絲子15 g,黨參20 g,生黃芪20 g。以上均為顆粒劑,由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供。日1劑,分早、晚2次服用,共治療6個月。

1.4 觀察指標及方法 ①月經(jīng)周期、經(jīng)量改善情況。自擬評分量表,記錄患者治療前及治療3、6個月月經(jīng)周期積分及月經(jīng)量積分。月經(jīng)周期正常、1周<推后≤2周、2周<推后≤3周、推后>3周,以及經(jīng)量正常、經(jīng)量減少1/3、經(jīng)量減少1/2、經(jīng)量點滴即止,分別記0、2、4、6分。②中醫(yī)證候評分[10]。記錄患者治療前及治療3、6個月中醫(yī)證候評分,月經(jīng)周期、月經(jīng)量記分規(guī)則同前;月經(jīng)色質(zhì)以正常、經(jīng)色淡及質(zhì)稀程度分別記0、1、2、3分;潮熱汗出、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、面色無華、失眠健忘、陰戶干澀、大便干燥,以癥狀無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。③血清指標。治療前及治療3、6個月后月經(jīng)周期第2～5天檢測并記錄患者血清FSH、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平;治療前、治療6個月后檢測并記錄患者血清AMH水平。④竇卵泡數(shù)(AFC)。治療前、治療6個月后月經(jīng)周期第2～4天行陰道彩超監(jiān)測并記錄患者AFC。

1.5 月經(jīng)周期改善療效標準 復常:治療后月經(jīng)周期恢復正常,月經(jīng)周期積分為0分;有效:治療后月經(jīng)周期較前明顯改善,月經(jīng)周期積分減少≥50%;無效:治療后月經(jīng)周期無明顯改善或有延長[11]。總有效率=(復常例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 月經(jīng)量改善療效標準 復常:治療后經(jīng)量恢復正常,月經(jīng)量積分為0分;有效:治療后經(jīng)量明顯增加,月經(jīng)量積分減少≥50%;無效:治療后經(jīng)量增加不明顯或更少[11]?？傆行?(復常例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 中醫(yī)證候療效標準 痊愈:治療后各癥狀消失,證候積分減少≥95%;有效:治療后各癥狀有所減輕,證候積分減少≥50%;無效:治療后各癥狀無減輕或加重,證候積分減少<50%[11]?？傆行?(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 本組患者治療3、6個月月經(jīng)周期改善療效 70例患者中月經(jīng)后期60例,其中DOR 31例、POI 29例。31例DOR、29例POI完成治療3個月月經(jīng)周期療效評價;2例DOR于治療3個月后發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠退出試驗。共29例DOR、29例POI完成治療6個月月經(jīng)周期療效評價。見表1、2。

表1 本組患者治療3個月月經(jīng)周期改善療效 例(%)

表2 本組患者治療6個月月經(jīng)周期改善療效 例(%)

2.2 本組患者治療3、6個月月經(jīng)量改善療效 70例患者中月經(jīng)過少有48例,其中DOR 30例,POI 18例。30例DOR、18例POI完成治療3個月月經(jīng)量療效評價,28例DOR、18例POI完成治療6個月月經(jīng)量療效評價。見表3、4。

表3 本組患者治療3個月月經(jīng)量改善療效 例(%)

表4 本組患者治療6個月月經(jīng)量改善療效 例(%)

2.3 本組患者治療3、6個月中醫(yī)證候療效 70例患者中41例DOR、29例POI患者完成治療3個月中醫(yī)證候療效評價,39例DOR患者、29例POI患者完成治療6個月中醫(yī)證候療效評價。見表5、6。

表5 本組患者治療3個月中醫(yī)證候療效 例(%)

表6 本組患者治療6個月中醫(yī)證候療效 例(%)

2.4 本組患者治療前與治療3、6個月中醫(yī)證候評分比較 本組DOR患者治療3個月月經(jīng)周期、月經(jīng)量、月經(jīng)色質(zhì)、腰膝酸軟、面色無華、失眠健忘、大便干燥評分均較本組治療前降低(P<0.05),治療6個月月經(jīng)周期、月經(jīng)量、月經(jīng)色質(zhì)、潮熱汗出、腰膝酸軟、面色無華、失眠健忘、大便干燥評分均較本組治療前降低(P<0.05),治療6個月月經(jīng)周期、月經(jīng)量、月經(jīng)色質(zhì)、潮熱汗出、失眠健忘評分較治療3個月降低(P<0.05)。本組POI患者治療3個月月經(jīng)周期、月經(jīng)量、月經(jīng)色質(zhì)、腰膝酸軟、面色無華、大便干燥評分較治療前降低(P<0.05),治療6個月月經(jīng)周期、月經(jīng)量、月經(jīng)色質(zhì)、潮熱汗出、腰膝酸軟、面色無華、失眠健忘、大便干燥評分均較本組治療前降低(P<0.05),治療6個月月經(jīng)周期、月經(jīng)色質(zhì)、潮熱汗出、面色無華評分均較治療3個月降低(P<0.05)。見表7、8。

表7 本組DOR患者治療前與治療3、6個月中醫(yī)證候評分比較 分,

表8 本組POI患者治療前與治療3、6個月中醫(yī)證候評分比較 分,

2.5 本組患者治療前與治療3、6個月血清基礎激素水平比較 本組DOR患者,治療3、6個月FSH均較治療前降低(P<0.05),E2較治療前升高(P<0.05);治療6個月LH較治療前降低(P<0.05)。治療6個月FSH、LH均較治療3個月降低(P<0.05),E2較治療3個月升高(P<0.05)。本組POI患者治療3、6個月FSH均較治療前降低(P<0.05);治療6個月LH較治療前降低(P<0.05),E2較治療前升高(P<0.05)。治療6個月FSH較治療3個月降低(P<0.05),E2較治療3個月升高(P<0.05)。見表9、10。

表9 本組DOR患者治療前與治療3、6個月血清基礎激素水平比較

表9 本組DOR患者治療前與治療3、6個月血清基礎激素水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與治療3個月比較,△P<0.05

檢測項目治療前(n=41)治療3個月(n=41)治療6個月(n=36)FSH(mU/mL)15.92±4.4513.59±4.46?11.01±4.10?△LH(mU/mL)7.39±4.607.68±4.355.77±3.62?△E2(ng/L)47.09±25.9459.30±28.52?72.43±33.21?△

表10 本組POI患者治療前與治療3、6個月血清基礎激素水平比較

2.6 本組患者治療前與治療6個月血清AMH水平比較 本組DOR患者治療6個月血清AMH水平高于治療前(P<0.01);本組POI患者治療前與治療6個月血清AMH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

見表11、12。

表11 本組DOR患者治療前與治療6個月血清AMH水平比較 ng/mL,M(P25,P75)

表12 本組POI患者治療前與治療6個月血清AMH水平比較

2.7 25例DOR患者治療前與治療6個月AFC比較 25例DOR患者治療6個月AFC較治療前升高(P<0.01)。見表13。

表13 25例DOR患者治療前與治療6個月AFC比較 個,

2.8 本組患者安全性觀察 70例患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴重不良事件,3例患者服中藥1周時出現(xiàn)輕度腹瀉,暫停服藥后好轉(zhuǎn),再次服藥時未見腹瀉等不適;2例患者治療3個月后肝功能檢測膽紅素輕度升高,氨基轉(zhuǎn)移酶均未見異常,予定期復查,治療6個月后肝功能檢測均未見明顯異常。

3 討論

卵巢功能減退類疾病屬中醫(yī)學月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、經(jīng)水早斷、血枯、不孕等范疇,有專家對POI提出“天癸早竭諸證”的中醫(yī)病名[12]。中醫(yī)學對這類疾病的認識基于對腎、天癸、沖任、胞宮及五臟功能的認識。中醫(yī)學認為,腎虛為發(fā)病之本,而肝、脾、心功能失調(diào)直接或間接干擾精血之充盛,而影響腎-天癸-沖任-胞宮軸功能。魏紹斌教授在臨床中發(fā)現(xiàn),腎虛精虧證是卵巢功能減退類疾病的常見證型、基本證型,患者常以月經(jīng)周期推后、月經(jīng)量少為主癥,或因先天稟賦素弱,或因勞損暗耗,或由金刃損傷,沖任虛損,陰血不足,經(jīng)水源流衰少,月經(jīng)后期而至,或潮而量少,漸至經(jīng)水停閉。腎虛精虧、沖任虛衰是其發(fā)病的基本病機[13],治療以補腎益精為主,同時兼顧肝、脾。腎精有賴于肝血滋養(yǎng),精血互生互化,補腎之精不忘益肝之血。樞機健運,精血化生有源,則肝有所養(yǎng),腎有所藏。若脾失健運,水谷精微不能化赤為血,水液運化失司,痰濁內(nèi)生,有礙氣血運行,痰瘀阻于沖任,可進一步加重病情[14]。

我們結(jié)合多年臨證經(jīng)驗,以《景岳全書》中歸腎丸化裁,擬滋腎安坤顆粒治療腎虛精虧型卵巢功能減退類疾病。原方中重用熟地黃八兩,滋腎安坤顆粒中減少熟地黃劑量,取其補腎益精、滋陰養(yǎng)血之效,因四川盆地氣候濕潤,四川人易夾濕體質(zhì),加之現(xiàn)代人物質(zhì)豐盛,常食肥甘,熟地黃雖大補腎水,但性黏質(zhì)膩,大劑量熟地黃滋膩礙胃,易滋生痰濕,反而有礙療效。在此基礎上加用清潤的黃精、粉葛助熟地黃補腎益精之效,又生津潤燥,清虛熱,滋而不膩。山茱萸、山藥補益肝腎脾,益先天之精,健后天之本。杜仲、菟絲子補益肝腎,平補腎陽,陽中求陰,使陰陽相濟。補腎固然重要,但健脾必不可少,脾胃健運,中土斡旋,水谷精微才能化生氣血,后天氣血生化有源,才能氣旺血充,故加黨參、生黃芪益氣健脾扶正,又鼓舞氣血生化,使靜中有動,補而不滯,茯苓健脾助運,又利水滲濕,通以補之。全方共奏滋腎益肝、填精益髓、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功,使腎精漸充,血海漸滿,經(jīng)水有源。網(wǎng)絡藥理學研究顯示[15-16],歸腎丸或歸腎丸加減方可能通過細胞增殖調(diào)控、凋亡、炎性反應、免疫應答、氧化應激等生物學過程治療POF、POI。有研究報道,歸腎丸或歸腎丸加減方可通過多途徑參與卵巢顆粒細胞的增殖分化、卵泡的生長發(fā)育[17-18],改善卵巢顆粒細胞分泌功能[19],調(diào)節(jié)機體細胞免疫功能[20],從而改善卵巢功能。

本研究結(jié)果顯示,滋腎安坤顆粒治療腎虛精虧型月經(jīng)后期、月經(jīng)過少的DOR、POI患者具有良好療效,患者月經(jīng)后期、月經(jīng)量少及中醫(yī)證候均明顯改善,隨著治療時間延長,治療6個月臨床癥狀較治療3個月進一步改善。此外,滋腎安坤顆粒對DOR、POI患者血清FSH、LH、E2水平有不同程度的改善作用,能降低血清FSH、LH水平,升高血清E2水平,同樣隨著治療時間的延長各項指標的改善程度有所提高。滋腎安坤顆粒還能升高DOR患者血清AMH水平,增加AFC,能顯著改善卵巢儲備,并對POI患者血清AMH水平有改善趨勢。有臨床研究報道,單用中藥口服治療DOR或POI取得了良好的臨床療效,患者中醫(yī)證候、血清性激素水平明顯改善[21-26]。但在不同研究之間相同治療時長的療效存在差異,其原因可能與納入患者的特點、病程及療效判定標準不同等因素有關(guān)。

本研究結(jié)果提示,臨床療效隨著治療時間的延長進一步提高,但尚需在治療結(jié)束后繼續(xù)對患者進行隨訪以觀察遠期療效。結(jié)合本研究納入標準,DOR病情程度輕于POI,這可能是DOR與POI療效差異的原因,提示在疾病早期治療療效更佳。早期干預、堅持治療、長期隨訪對女性卵巢功能的保護、延緩卵巢衰退具有重要意義。

綜上所述,滋腎安坤顆粒治療腎虛精虧型DOR、POI療效滿意,可改善患者臨床癥狀及血清指標,有調(diào)節(jié)月經(jīng)、改善卵巢儲備作用,且用藥安全。在今后的研究中將擴大樣本量設置對照組,并結(jié)合實驗研究,對其療效及作用機制做進一步探究。