黃曉東 王元杰 董曉琳

【摘要】? 目的? 觀察分析齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療女性難治性精神分裂癥的臨床效果。方法? 選取2021年3-8月醫(yī)院收治的90例女性難治性精神分裂癥患者為研究對象，按照年齡、病程組間均衡可比的原則分為齊拉西酮組30例、奧氮平組30例和聯(lián)合用藥組30例。齊拉西酮組采用齊拉西酮治療，奧氮平組采用奧氮平治療，聯(lián)合用藥組采用齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療，治療周期為10周。比較三組患者的精神癥狀、臨床治療總有效率、認(rèn)知功能、非酶類抗氧化物水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果? 治療前，三組患者陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分、Loewenstein認(rèn)知功能評定量表（LOTCA）評分、血清白蛋白（ALB）、尿酸（UA）及總膽紅素（TBiL）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組患者PANSS評分、ALB、UA、TBiL都降低，LOTCA評分都升高，組間PANSS評分、LOTCA評分、ALB、UA、TBiL比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與齊拉西酮組、奧氮平組各指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。三組患者臨床治療總有效率比較，聯(lián)合用藥組患者的總有效率高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合用藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他兩組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥可有效改善患者認(rèn)知功能，提高療效，降低機體非酶類抗氧化物水平，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，用藥安全性較高。

【關(guān)鍵詞】? 齊拉西酮；奧氮平；精神分裂癥；認(rèn)知功能；血清白蛋白；尿酸；總膽紅素

中圖分類號? R749.3? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）11--04

精神分裂癥為腦部進(jìn)行性疾病，患者多出現(xiàn)思維、情感功能障礙，通過系統(tǒng)治療后，仍有部分患者療效欠佳，最終發(fā)展為難治性精神分裂癥，導(dǎo)致社會功能喪失[1]。據(jù)統(tǒng)計，精神分裂癥致殘病例占據(jù)全部精神殘疾的85% [2]。精神分裂癥患者需終身服用治療藥物，當(dāng)前以口服非典型抗精神病藥物為首選方案[3]。奧氮平、齊拉西酮為臨床非典型抗精神病藥物，奧氮平可一定程度改善急性期精神分裂癥臨床癥狀[4]。齊拉西酮可抑制去甲腎上腺素、五羥色胺的再攝取[5]，二者均可改善精神分裂癥陽性、陰性癥狀，不良反應(yīng)較少，臨床使用率較高[6]。以往臨床對兩種藥物單獨使用及聯(lián)合治療的效果進(jìn)行了大量研究，但治療方式不同、研究方向不一，導(dǎo)致研究結(jié)果略有差別。本研究探討齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療女性難治性精神分裂癥的效果及對非酶類抗氧化物血清白蛋白、尿酸、總膽紅素水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

選取2021年3-8月醫(yī)院收治的90例女性難治性精神分裂癥患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類（第10版）》（ICD-10）中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②均為女性；③年齡18～45歲；④入院時間<7d；⑤可接受規(guī)律藥物治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重胃腸功能異常、血液系統(tǒng)疾病、外周神經(jīng)性疾病、腦器質(zhì)性疾病及肝腎功能異常者；②合并語言功能障礙；③對本研究治療藥物存在應(yīng)用禁忌證；④入院前1個月存在嚴(yán)重創(chuàng)傷史；⑤處于妊娠或哺乳期。按照年齡、病程組間均衡可比的原則分為齊拉西酮組30例、奧氮平組30例和聯(lián)合用藥組30例。齊拉西酮組，年齡18～42歲，平均31.10±2.76歲；病程3～14年，平均8.45±2.09年。奧氮平組，年齡20～45歲，平均31.23±2.69歲；病程3～16年，平均8.51±2.13年。聯(lián)合用藥組，年齡19～44歲，平均31.17±2.56歲；病程2～17年，平均8.66±2.22年。三組患者上述資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 治療方法

1.2.1? 齊拉西酮組? 口服齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061142）20mg/次，2次/d。持續(xù)治療10周。

1.2.2? 奧氮平組? 口服奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010799）10mg/次，1次/d。持續(xù)治療10周。

1.2.3? 聯(lián)合用藥組? 齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合用藥，用藥方式、用藥劑量、用藥頻率分別同上，持續(xù)治療10周。

1.3? 觀察指標(biāo)

（1）精神癥狀評分：使用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進(jìn)行評分，陰性評分范圍7～49分，共7項，陽性評分范圍7～49分，共7項，一般精神病理評分范圍16～112分，共16項[9]?？偡?（陽性評分-陰性評分）+一般精神病理評分。

（2）治療有效率：臨床治療效果分為顯效、有效、無效。其中有效為PANSS減分率≥50%；有效為PANSS減分率25%～49%；無效為PANSS減分率< 25%[8]。治療有效率=（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（3）認(rèn)知功能評分：采用Loewenstein認(rèn)知功能評定量表（LOTCA）評定，包括知覺（40分）、定向力（16分）、思維運作（31分）和視運動組織（28分）及注意與集中（4分）5個方面，評分越高，認(rèn)知功能好[10]。

（4）非酶類抗氧化物水平：采用全自動生化分析儀（日本日立公司，7600型）檢測患者血清白蛋白（ALB）、尿酸（UA）及總膽紅素（TBiL）。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)包括震顫、消化道反應(yīng)、便秘及口干。

1.4? 數(shù)據(jù)分析方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用“±s”表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗，多組間均數(shù)比較用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；計數(shù)資料計算百分率，組間率的比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 三組患者PANSS評分比較

治療前，三組患者PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者PANSS評分都下降，但組間PANSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組PANSS評分低于齊拉西酮組和奧氮平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 三組患者臨床治療有效率比較

三組患者臨床治療有效率比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的總有效率明顯高于其他兩組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 三組患者認(rèn)知功能比較

治療前，三組患者LOTCA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者LOTCA評分都提高，但組間LOTCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組LOTCA評分高于齊拉西酮組、奧氮平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 三組患者非酶類抗氧化物水平比較

治療前，三組患者ALB、UA、TBiL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者ALB、UA、TBiL都下降，但組間ALB、UA、TBiL差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組ALB、UA、TBiL低于齊拉西酮組、奧氮平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他兩組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3? 討論

精神分裂癥以認(rèn)知功能障礙、情感障礙、意志行為障礙等為主要癥狀，對患者社會功能造成嚴(yán)重影響，因病因復(fù)雜，當(dāng)前針對其病因認(rèn)識尚未完全明確[11]。從遺傳角度講，認(rèn)為其發(fā)病與多基因遺傳相關(guān)，同時與神經(jīng)生化相關(guān)，如環(huán)境因素、心理因素等均可能致病[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的發(fā)病與多巴胺及5-HT想等水平異常關(guān)聯(lián)密切[13]。對于難治性精神分裂癥，病程更長，危害更大，治療難度更高，仍無特效療法，雖然藥物治療可達(dá)一定療效，但仍有部分患者病情未得到控制，加上伴隨不同程度的副作用，導(dǎo)致患者治療依從性受到影響，療效受限[14]。而隨著生活壓力的增加，女性精神分裂的發(fā)生率也有明顯增加，難治性精神分裂癥比例上升。因此如何提高此類患者的治療效果，降低藥物不良反應(yīng)，成為臨床研究的熱點。

本次研究中，聯(lián)合用藥組臨床總效率高于單一用藥組，聯(lián)合用藥組PANSS評分低于單一用藥組，與安邦等人[15]研究結(jié)果相一致。難治性精神分裂癥臨床癥狀可分為陽性癥狀與陰性癥狀[16]。以往研究顯示，陰性癥狀較陽性癥狀比較，其引起的不良影響更為嚴(yán)重，常表現(xiàn)為思維缺乏、情感平淡等精神活動衰退現(xiàn)象[17]。本研究治療藥物齊拉西酮抗病原理與利培酮類似，但其對-HTA2/DAD2受體親合力更強，與利培酮、喹地平等藥物比較，更有利于改善陰性癥狀[18]。奧氮平可對多巴胺及5-羥色胺2發(fā)揮拮抗作用，選擇性減少中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元放電，減少患者條件性回避反應(yīng)[19]。聯(lián)合治療可協(xié)同發(fā)揮藥效，有利于提高療效，改善癥狀。

本次研究中，聯(lián)合用藥組LOTCA評分高于單一用藥組，與張海霞等人[20]研究結(jié)果一致。大多數(shù)高齡難治性精神分裂癥患者伴隨明顯認(rèn)知功能障礙，將齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合用于精神分裂癥的治療可對5-HT2A受體發(fā)揮拮抗作用的同時改善腦源性神經(jīng)生長因子水平，從而多方面促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)[21]。聯(lián)合用藥組ALB、UA、TBiL水平低于單一用藥組。相關(guān)研究證實，精神分裂癥患者機體內(nèi)血清非酶類抗氧化物水平較正常人偏高，且存在氧化應(yīng)激損傷[22]。血漿非酶類抗氧化物作為機體抗氧防御系統(tǒng)，可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)參與精神分裂癥病理過程[23]。ALB、UA、TBiL為機體內(nèi)較為常見的非酶類抗氧化物，可作為反映機體氧化應(yīng)激狀態(tài)的觀察指標(biāo)[24]。本研究結(jié)果證實，齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療難治性精神分裂癥可有效降低非酶類抗氧化物水平，從而減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)。血常規(guī)、心電圖、體重監(jiān)測等檢查無明顯異常。提示齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療難治性精神分裂癥未明顯增加不良反應(yīng)，且未出現(xiàn)明顯體重波動等嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。與錢興山等人[25]研究結(jié)果相一致。

綜上，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥可有效改善患者認(rèn)知功能，提高療效，降低機體非酶類抗氧化物水平，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，用藥安全性較高。

4? 參考文獻(xiàn)

[1]? ?鄧婷婷，張偉，王昆，等.齊拉西酮與利培酮治療精神分裂癥的臨床療效[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2022，19（4）：104-107.

[2]? ? 顧衛(wèi)強，張藝，陳穎，等.奧氮平與齊拉西酮對精神分裂癥患者的療效及血脂水平的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2022，49（2）：243-245.

[3]? ?張健，陳斯琴.帕利哌酮緩釋片與齊拉西酮治療精神分裂癥的效果及安全性比較[J].中國實用醫(yī)藥，2022，17（17）：143-145.

[4]? ?魏安.經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合齊拉西酮治療精神分裂癥的療效[J].安徽醫(yī)專學(xué)報，2022，21（6）：52-54.

[5]? ?季莉，唐琳，楊濤，等.齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療老年精神分裂癥的效果及對NGF、BDNF、K+水平的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（5）：160-164.

[6]? ?白瑜，王曉東.無抽搐電休克輔助齊拉西酮對精神分裂癥患者多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)及血清SHBG、DHEA-S、GAP-43水平的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2022，7（27）：42-45，53.

[7]? 張紅，周福春，王傳躍.缺陷型精神分裂癥患者的神經(jīng)軟體征及其與認(rèn)知功能的關(guān)系[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2022，36（9）：729-733.

[8]? ?劉偉，雷雨.齊拉西酮聯(lián)合六味地黃丸治療老年精神分裂癥的效果[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（8）：1691-1693.

[9]? ?王晶，劉芊，劉宏.齊拉西酮快速治療精神分裂癥伴激越癥狀1例[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（1）：190-192.

[10]? 郗玲燕，金圭星，張素允，等.齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療老年精神分裂癥患者的療效分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2021，25（16）：116-119.

[11] 翟瑛，趙會芬，耿小雨.齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對早期精神分裂癥患者的效果[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（6）： 1025-1027，1042.

[12] 房策，曾波濤.慢性精神分裂癥血清非酶類抗氧化物及甲狀腺激素的相關(guān)研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2021，34（4）： 312-315.

[13] 明慶森，張靜，李傳威，等.阿立哌唑?qū)毙云诰穹至寻Y患者的非酶抗氧化物及信息處理速度的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（5）：815-818.

[14]Tasaki M，Yasui-Furukori N，Yokoyama S，etal.Hypoprolactinemia and hyperprolactinemia in male schizophrenia patients treated with aripiprazole and risperidone and their relationships with testosterone levels[J].Neuropsychopharmacol Rep，2021，41（3）：379-384.

[15] 安邦，唐書鈺，趙珊珊，等.奧氮平與齊拉西酮對精神分裂癥患者血清催乳素、瘦素及糖脂代謝指標(biāo)的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（6）：624-629.

[16] 呂夢涵，吳宇澤，甘明遠(yuǎn)，等.超氧化物歧化酶Ala-9Val多態(tài)性與精神分裂癥認(rèn)知功能異常的相關(guān)性[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2022，36（9）：739-743.

[17] 李巍.帕羅西汀聯(lián)合奧氮平對精神分裂癥患者血清相關(guān)因子水平的影響分析[J].貴州醫(yī)藥，2022，46（11）：1721-1722.

[18] 覃電澤，易云潔，石廣念，等.奧氮平聯(lián)合鼓圈音樂治療改善老年期精神分裂癥患者陰性癥狀和認(rèn)知功能的效果[J].廣西醫(yī)學(xué)，2022，44（11）：1294-1297.

[19] 計峰.利培酮聯(lián)合奧氮平治療首發(fā)精神分裂癥30例療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2022，29（2）：194-197.

[20] 張海霞，張琦，朱莉莉，等.阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對精神分裂癥患者癥狀和睡眠的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2022，49（3）：444-446.

[21] 過婷，吳越，周振和.阿立哌唑與奧氮平改善慢性精神分裂癥病人努力性認(rèn)知、執(zhí)行以及決策功能的效果比較[J].安徽醫(yī)藥，2022，26（3）：617-621.

[22] 華深，文萬軍，王衛(wèi)平，等.奧氮平對精神分裂癥患者認(rèn)知功能及血清白介素-6水平的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2021，31（2）：90-92.

[23] 李世朝，袁建云.阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者的療效及血清BDNF和S100B的影響[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2021，16（3）：173-175.

[24] 鄭昊，黃敏，褚強強.阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對體重超重精神分裂癥患者糖脂代謝及成纖維細(xì)胞生長因子21的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（2）：224-228.

[25] 錢興山，王娟，涂清分.利培酮與奧氮平對女性精神分裂癥患者脂肪肝和血脂代謝指標(biāo)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2021，31（1）：50-52.

[2023-03-17收稿]