楊婷婷 李飛 牛愛(ài)琴

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 商丘 476100）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，是女性不孕的主要因素之一，也是糖尿病、心腦血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的高危因素，易對(duì)女性的身心健康造成極其不利的影響[1]。該病的主要特征性表現(xiàn)為高雄激素血癥、排卵障礙和多囊卵巢等，患者常伴有高胰島素抵抗、糖脂代謝功能紊亂、多毛、痤瘡等。超過(guò)40%的PCOS 患者存在肥胖或超重情況，肥胖型PCOS 患者處于性激素和糖脂代謝紊亂狀態(tài)，阻礙卵泡發(fā)育，易致不孕、妊娠結(jié)局不良[2]。臨床常用炔雌醇環(huán)丙孕酮等激素類藥物及雙胍類降糖藥治療，但療效欠佳[3]。二甲雙胍屬臨床常用降糖藥物，能夠改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，還能夠減少機(jī)體對(duì)糖分的吸收并促進(jìn)葡萄糖利用，從而糾正PCOS 患者血糖代謝紊亂情況[4]。奧利司他屬長(zhǎng)效特異性胃腸道酶抑制劑，其能抑制食物中30%左右的脂肪被利用和吸收，促進(jìn)脂肪排出體外，常應(yīng)用于治療肥胖癥及PCOS 患者，可改善血脂代謝紊亂[5]。本研究以PCOS 患者作為研究對(duì)象，探究二甲雙胍聯(lián)合奧利司他對(duì)PCOS 患者受孕成功率及妊娠結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2019 年9 月至2020 年9 月我院收治的92 例PCOS 患者分為對(duì)照組和研究組，每組46 例。對(duì)照組年齡21～35 歲，平均（26.84±4.65）歲；病程3～5 年，平均（4.12±0.25）年；不孕時(shí)間2～8 年，平均（5.04±1.01）年；既往孕次0～3 次，平均（1.28±0.35）次。研究組年齡20～36 歲，平均（26.94±4.64）歲；病程2～5 年，平均（4.19±0.32）年；不孕時(shí)間2～8 年，平均（5.25±1.00）年；既往孕次0～3 次，平均（1.31±0.28）次。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》中關(guān)于POCS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞28 kg/m2；B 超檢查無(wú)排卵或稀發(fā)排卵；合并血糖升高、胰島素抵抗癥狀；患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心腦血管疾?。话橛袗盒阅[瘤、子宮內(nèi)膜異常病變；對(duì)本研究藥物存在特異質(zhì)反應(yīng)；存在精神和認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合完成本研究。

1.3 治療方法 兩組患者治療期間均需改善飲食并采取運(yùn)動(dòng)療法，不再使用其他抗糖尿病藥物。對(duì)照組口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20065479），1片/次，1 次/d；鹽酸二甲雙胍緩釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20070117），500 mg/次，2 次/d。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用奧利司他膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100190）治療，0.12 g/次，2 次/d。兩組均治療3 個(gè)月，期間監(jiān)測(cè)患者腎功能。治療期間可行子宮輸卵管X 線造影了解輸卵管暢通情況，男方行精液檢查，并指導(dǎo)患者性生活時(shí)間。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。治療后患者臨床癥狀完全消失，空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）及體質(zhì)量等指標(biāo)均達(dá)到正常水平為顯效；治療后患者臨床癥狀得到改善，F(xiàn)BG、FINS 趨近于正常為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）性激素水平。治療前后采集患者空腹靜脈血3 ml，采用放射免疫法測(cè)定睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、性激素結(jié)合蛋白（SHBG）。（3）血脂、血糖水平。治療前后采集患者空腹靜脈血3 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）；用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（FINS）；血糖檢測(cè)儀測(cè)定空腹血糖（FBG），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FINS×FBG）/22.5。（4）脂肪細(xì)胞因子水平。治療前后采集患者空腹靜脈血3 ml，采用放射免疫法檢測(cè)瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（APN），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)內(nèi)酯素（VF）。（5）體質(zhì)量、BMI、腰圍。對(duì)比兩組治療前后體質(zhì)量、BMI 和腰圍。（6）受孕成功率和妊娠結(jié)局。記錄兩組患者治療后受孕成功率，于1 年后隨訪患者的妊娠結(jié)局，不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)、流產(chǎn)、難產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)?、巨大兒、新生兒先天性異常等；良好妊娠結(jié)局包括母嬰健康、分娩順利、胎兒發(fā)育良好。（7）不良反應(yīng)。觀察治療過(guò)程中患者出現(xiàn)惡心、低血糖、腹瀉等癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組性激素水平比較 研究組治療后T、FSH、E2、LH 水平低于對(duì)照 組，SHBG 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組性激素水平比較（±s）

表2 兩組性激素水平比較（±s）

2.3 兩組血脂、血糖水平比較 治療前兩組血脂、血糖水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后TG、TC、FINS、FBG、HOMA-IR 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血脂、血糖水平比較（±s）

表3 兩組血脂、血糖水平比較（±s）

2.4 兩組脂肪細(xì)胞因子水平比較 治療前兩組脂肪細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后LEP、VF 水平低于對(duì)照組，APN 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組脂肪細(xì)胞因子水平比較（±s）

表4 兩組脂肪細(xì)胞因子水平比較（±s）

2.5 兩組體質(zhì)量、BMI 及腰圍比較 研究組治療后體質(zhì)量、BMI 及腰圍值低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組體質(zhì)量、BMI 及腰圍比較（±s）

表5 兩組體質(zhì)量、BMI 及腰圍比較（±s）

2.6 兩組受孕成功率和妊娠結(jié)局比較 研究組治療后受孕成功率為93.48%，高于對(duì)照組的78.26%，研究組良好妊娠結(jié)局為22.61%，優(yōu)于對(duì)照組的54.35%（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組受孕成功率和妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS 的主要特征為排卵功能紊亂和雄激素產(chǎn)生過(guò)剩，主要臨床癥狀為月經(jīng)不調(diào)、不孕或痤瘡等，給女性帶來(lái)身心壓力[6～8]。肥胖是PCOS 的主要表現(xiàn)之一，該類患者存在明顯的胰島素抵抗和內(nèi)分泌紊亂，致使體質(zhì)量增加，進(jìn)而加重病情。目前，肥胖型PCOS 的治療多采用抗雄激素藥物聯(lián)合降糖藥物[9～10]。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片是治療PCOS 的一線藥物，主要成分為醋酸環(huán)丙孕酮，具有較強(qiáng)的抗雄激素作用，能控制垂體促性腺激素的產(chǎn)生，降低機(jī)體T 水平[11]。二甲雙胍屬雙胍類降糖藥，能夠加強(qiáng)胰島素和其受體的結(jié)合，降低胰島素抵抗水平；此外，能增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用，促進(jìn)葡萄糖氧化和代謝，抑制或減慢葡萄糖在胃腸道吸收的速度，從而降低FBG 水平；另外，其可通過(guò)抑制肝糖異生、促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，發(fā)揮提高基礎(chǔ)代謝率、降低體質(zhì)量的作用[12～13]。臨床常用上述二類藥物聯(lián)用作為治療肥胖型PCOS 的常用方案，但療效不佳。

T 由卵巢和腎上腺分泌，F(xiàn)SH 和LH 由腦垂體分泌，E2由卵巢分泌，上述激素水平與卵巢功能呈負(fù)相關(guān)，可反映患者的病情和治療效果；FINS 水平隨機(jī)體血脂異常、肥胖、代謝紊亂的出現(xiàn)而升高。APN 是一種胰島素增敏激素，可提高胰島素敏感性。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率、受孕成功率較對(duì)照組高，妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，T、FSH、E2、LH 水平低于對(duì)照組，SHBG 水平高于對(duì)照組，TG、TC、FINS、FBG、HOMA-IR 水平，體質(zhì)量、BMI 及腰圍值低于對(duì)照組，LEP、VF 水平低于對(duì)照組，APN 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這表明二甲雙胍聯(lián)合奧利司他能顯著改善PCOS 患者血清性激素水平，利于調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝紊亂，減輕患者體質(zhì)量，改善受孕成功率和妊娠結(jié)局，且不良反應(yīng)較少。分析原因在于，奧利司他屬特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，具有長(zhǎng)效、強(qiáng)效、安全性良好的特點(diǎn)，口服后不會(huì)被腸道吸收，大部分集中在胃腸道壁，其與胃脂肪酶和胰肪酶的活性絲氨酸部位共價(jià)結(jié)合，使酶失活而發(fā)揮作用。該藥物能夠抑制食物中的脂肪水解為游離脂肪酸和單酞基甘油，從而達(dá)到減少熱量攝入，控制體質(zhì)量的目的；此外，該藥物通過(guò)延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，可減輕患者饑餓感，從而減少食物的攝入，促進(jìn)體質(zhì)量降低[14]。相關(guān)研究表明[15]，PCOS 患者經(jīng)體質(zhì)量管理后排卵率、妊娠率升高，患者妊娠結(jié)局改善。T 由卵巢和腎上腺素分泌，F(xiàn)SH、LH 由腦垂體分泌，E2由卵巢分泌，上述性激素水平升高說(shuō)明卵巢功能下降，二甲雙胍聯(lián)合奧利司他通過(guò)解除下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用，可降低T、FSH、E2、LH 水平，改善肥胖伴多囊患者排卵情況。綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合奧利司他能有效提高PCOS 患者臨床療效，改善性激素水平，糾正患者血脂、血糖紊亂，利于減輕體質(zhì)量，改善妊娠結(jié)局，值得臨床推廣應(yīng)用。