馬麗 吳勇 曾永蕾

（安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科 合肥 230061）

惡性胸腔積液（MPE）作為腫瘤常見的并發(fā)癥之一，幾乎可見于所有腫瘤，但其中肺癌合并MPE 最為常見，約占總數(shù)的1/3[1]。MPE 的出現(xiàn)往往預示腫瘤已發(fā)生擴散或臨床分期較晚，臨床上多采取姑息治療，最終目的在于緩解MPE 引起的呼吸道癥狀，其次兼顧癌細胞浸潤導致MPE 的反復發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，因此局部胸腔灌注化療是目前最為常用的治療手段之一[2]。順鉑是治療MPE 的高頻胸腔注射藥物，大量研究結(jié)果顯示：順鉑聯(lián)合其他藥物灌注方案優(yōu)于單純順鉑灌注治療，具有增強療效的優(yōu)勢[3～7]。但結(jié)合現(xiàn)有有關(guān)臨床研究及Meta 分析，缺乏各順鉑聯(lián)合方案之間的直接比較，無法評價綜合效果較好的方案。因此，本研究基于調(diào)整間接比較的網(wǎng)狀Meta 分析方法試圖比較不同順鉑聯(lián)合方案之間的療效及安全性差異，為臨床選擇方案提供參考。調(diào)整間接比較的特點在于無須直接比較，相對于共同對照措施評價不同干預措施的差異，雖然其結(jié)果在理論上說服力不如直接比較，但在缺乏直接比較證據(jù)時，仍可采用間接比較選擇出最佳的方案[8]。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型：順鉑聯(lián)合方案灌注治療肺癌合并MPE 的療效與安全性的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial,RCT）。研究對象：肺癌診斷標準，參考中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2019）版[9]，經(jīng)病理學或細胞學或影像學結(jié)合生物標志物檢查診斷為肺癌；MPE 診斷標準，胸腔積液細胞學檢查或胸膜活檢確定惡性細胞，同時符合肺癌診斷及MPE 診斷方可。干預措施：7 種不同順鉑聯(lián)合方案胸腔灌注治療，對照組為單純順鉑胸腔灌注治療。結(jié)局指標：（1）臨床總有效率。（2）不良反應(yīng)發(fā)生率：胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。

1.1.2 排除標準 其他腫瘤類型合并MPE 為研究對象的RCT；排除非隨機對照研究、綜述、會議論文、動物實驗等，或者重復發(fā)表；研究數(shù)據(jù)不全或錯誤；研究結(jié)果均不符合結(jié)局指標；研究總樣本量＜50。

1.2 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane、中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。檢索時限：2010 年1 月至2020 年12 月。檢索策略采取主題詞+自由詞的方式，主要的檢索詞包括“順鉑”“惡性胸腔積液”“隨機對照”“Pleural Effusion,Malignant” “Cisplatin”“Chemotherapy,Cancer,Regional Perfusion”“Random”等。檢索完成后全部導入EndNote X8 進行文獻管理。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 按照納入和排除標準篩選文獻，由2 名研究人員獨立完成并交換核對，若有歧義則與第3 位研究人員探討后共同決定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：研究對象的基線特征、研究設(shè)計方法、干預措施、療程、療效標準、結(jié)局指標（二分類數(shù)據(jù)提取發(fā)生數(shù)）及偏倚風險評價的相關(guān)要素。

1.4 文獻質(zhì)量評價 參照Cochrane4.2 評價標準[10]對納入的RCT 進行偏倚風險評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法選擇、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告偏倚、其他偏倚來源。若有歧義，通過共同探討商決。

1.5 統(tǒng)計學分析 二分類變量采用比值比（Odd Ratio,OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，并計算效應(yīng)量的95%可信區(qū)間（95%CI），OR 值的95%CI 不包含效應(yīng)線1 表明差異有統(tǒng)計學意義[11]。本研究基于共同對照組（單純順鉑灌注治療）來比較各種順鉑聯(lián)合方案的間接比較，無須進行一致性檢驗，采用擬合一致性模型分析，運用Stata15.0 軟件的Mvmeta 及Network 程序包進行統(tǒng)計分析和圖形繪制。繪制圖形包括網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖（直觀反映各干預措施的關(guān)系）、比較-校正漏斗圖（判斷是否存在偏倚及小樣本效應(yīng)）及優(yōu)選概率排名曲線（SUCRA）曲線下面積圖（對療效及不良反應(yīng)發(fā)生率進行排序）。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫初步獲得文獻2 748 篇，EndNoteX8 軟件去重后獲文獻914 篇，經(jīng)標題、摘要初篩及閱讀全文復篩，最終納入31 項RCT，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 最終納入的31 項研究中[12～42]，參與研究人數(shù)共計2 350 名，所有研究均報告了組間患者的年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義，年齡集中在40～70 歲階段，腫瘤基本類型均為肺癌。有1項研究[22]屬于三臂研究，因其中一個對照組與本研究無關(guān)，故舍取為兩臂試驗，其余研究均為兩臂試驗。觀察組包括順鉑聯(lián)合恩度、順鉑聯(lián)合洛鉑、順鉑聯(lián)合欖香烯、順鉑聯(lián)合白細胞介素-2、順鉑聯(lián)合重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmh-TNF）、順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗及順鉑聯(lián)合香菇多糖7 種干預措施，對照組均為單純順鉑灌注治療。療效評價標準：均采用世界衛(wèi)生組織（WHO）MPE 療效標準；不良反應(yīng)標準：3項研究[34～35，37]采用NCI 藥物不良反應(yīng)標準，9 項研究中[13，17，21，23，26，30，36，38，42]采用WHO 抗腫瘤藥物不良反應(yīng)標準，其余均未說明。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

續(xù)表

2.3 文獻質(zhì)量評價 所納入的31 項研究采用隨機方法，其中7 項研究采取簡單隨機方法，其中數(shù)字表法6 篇[15～17，19，24，39]，計算機隨機1 篇[33]，1 項研究采取按治療期特點進行分層隨機[38]，其余均未闡述隨機序列的產(chǎn)生原則；所有納入研究未提及是否進行分配隱藏；所有研究未說明是否采用盲法，考慮本研究需要一定的臨床操作，可放寬未使用盲法對本研究文獻質(zhì)量的影響；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性評價中，1 項研究報告了1 例因腫瘤進展而死亡的患者，因此被評為“High Risk”[32]；3 項研究可能存在選擇性報告研究結(jié)果，被評為“Unclear”[25，27，31]；其他偏倚情況均不詳。偏倚風險評價由RevMan 5.3 軟件生成見圖2。

圖2 風險偏倚評估圖

2.4 臨床總有效率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 所有納入研究報告了臨床總有效率，共涉及7 種順鉑聯(lián)合方案與單純順鉑方案的直接比較，其中，順鉑聯(lián)合白細胞介素-2 有4 項，順鉑聯(lián)合貝伐單抗有6 項，順鉑聯(lián)合恩度有8 項，順鉑聯(lián)合rmh-TNF 有2 項，順鉑聯(lián)合欖香烯有1 項，順鉑聯(lián)合洛鉑有1 項，順鉑聯(lián)合香菇多糖有9 項，不同順鉑聯(lián)合方案胸腔灌注對肺癌合并MPE 有效性的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3（點越大表明涉及的研究病例數(shù)越多，連線越粗表明涉及研究越多）。因此未能未形成閉合環(huán)，故采用調(diào)整間接比較來評價不同順鉑聯(lián)合措施之間的療效差異。

圖3 不同順鉑聯(lián)合方案治療肺癌合并MPE 有效性的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4.2 臨床總有效率的比較-校正漏斗圖 21 項研究所代表的節(jié)點均分布在虛線可信區(qū)間內(nèi)，并且漏斗圖基本對稱，表明研究存在小樣本研究或發(fā)表偏倚的可能性小。見圖4。

圖4 臨床總有效率的比較-校正漏斗圖

2.4.3 臨床總有效率擬合一致性模型的Meta 分析結(jié)果 一致性模型允許干預效應(yīng)在研究間有異質(zhì)性，基于跨研究間干預措施配對比較異質(zhì)性相同的假設(shè)下，結(jié)果表明：7 種不同順鉑聯(lián)合灌注治療與單純順鉑灌注治療比較，順鉑聯(lián)合白細胞介素-2 方案[OR=4.51，95%CI（2.87，7.09）]、順鉑聯(lián)合貝伐單抗方案[OR=3.47，95%CI（2.20，5.48）]、順鉑聯(lián)合恩度方案 [OR=3.88，95%CI（2.67，5.64）]、順鉑聯(lián)合rmh-TNF 方案[OR=9.54，95%CI（3.52，25.85）]、順鉑聯(lián)合欖香烯方案[OR=5.81，95%CI（1.69，20.04）]、順鉑聯(lián)合洛鉑方案[OR=3.73，95%CI（1.18，11.83）]、順鉑聯(lián)合香菇多糖方案[OR=3.41，95%CI（2.42，5.48）]均明顯優(yōu)于單純順鉑灌注方案，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而不同順鉑聯(lián)合灌注方案治療間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖5。

圖5 總有效率擬合一致性模型Meta 分析結(jié)果（OR 與95%CI）

2.4.4 臨床總有效率的排序結(jié)果 根據(jù)SUCRA 曲線下面積占比預測不同治療方案的療效排序見圖6。不同治療措施可能的排序結(jié)果為：順鉑+rmh-TNF（57.6%）＞順鉑+洛鉑（17.0%）＞順鉑+欖香烯（12.8%）＞順鉑+恩度（6.5%）＞順鉑+香菇多糖（3.5%）＞順鉑+白細胞介素-2（2.5%）＞順鉑+貝伐珠單抗（0.2%）＞單純順鉑灌注。從排序中可看出順鉑聯(lián)合治療均優(yōu)于單純順鉑灌注治療，順鉑聯(lián)合rmh-TNF 方案為總有效率最佳的治療方法。

圖6 不同治療措施有效性SUCRA 曲線下面積圖

2.5 消化道反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.5.1 消化道反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 24 項研究報告了消化道不良反應(yīng)的發(fā)生情況，涉及6 種順鉑聯(lián)合灌注方案，其中順鉑聯(lián)合白細胞介素-2 方案有3 項，順鉑聯(lián)合貝伐單抗方案有3 項，順鉑聯(lián)合恩度有7 項，順鉑聯(lián)合rmh-TNF 有2 項，順鉑聯(lián)合欖香烯方案有1 項，順鉑聯(lián)合香菇多糖有8 項。見圖7。

圖7 消化道反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.5.2 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的比較-校正漏斗圖 從比較-校正漏斗圖可看出：漏斗圖基本對稱，節(jié)點絕大多數(shù)分布在漏斗圖的中部，表明研究存在小樣本研究或發(fā)表偏倚的可能性小。見圖8。

圖8 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率-比較校正漏斗圖

2.5.3 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的擬合一致性模型下Meta 分析結(jié)果 基于跨研究間干預措施配對比較異質(zhì)性相同的假設(shè)下，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的擬合一致性檢驗結(jié)果提示：6 種順鉑聯(lián)合方案與單純順鉑方案灌注治療比較，唯有欖香烯聯(lián)合順鉑灌注方案胃腸道發(fā)生率明顯降低，其OR（95%CI）=0.24（0.08，0.76），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余順鉑聯(lián)合灌注方案與單純順鉑方案比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。6 種順鉑聯(lián)合干預措施比較結(jié)果顯示：順鉑+欖香烯與順鉑聯(lián)合香菇多糖、順鉑聯(lián)合恩度、順鉑聯(lián)合白細胞介素-2 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI 分別為：[OR（95%CI）=0.31（0.11，0.90）]、[OR（95%CI）=0.28（0.10，0.81）]、[OR（95%CI）=0.27（0.10，0.73）]，其余交叉比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖9。結(jié)合SUCRA 曲線下面積的結(jié)果提示：胃腸道反應(yīng)發(fā)生率從低向高的排序結(jié)果是順鉑+欖香烯＞順鉑+貝伐單抗＞順鉑+rmh-TNF＞順鉑+香菇多糖＞順鉑+恩度＞單純順鉑灌注＞順鉑+白細胞介素-2。見表2。

表2 綜合排序表

圖9 消化道反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果（OR 與95%CI）

2.6 骨髓抑制發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta 分析

2.6.1 骨髓抑制發(fā)生率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 共計20 項研究報告了骨髓抑制不良反應(yīng)的發(fā)生情況，涉及5種順鉑聯(lián)合方案，其中順鉑聯(lián)合白細胞介素-2 有2項，順鉑聯(lián)合貝伐單抗有3 項，順鉑聯(lián)合恩度有6項，順鉑聯(lián)合欖香烯有1 項，順鉑聯(lián)合香菇多糖有8項，具體網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖。見圖10。

圖10 骨髓抑制發(fā)生率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.6.2 骨髓抑制發(fā)生率的比較-校正漏斗圖 研究所代表的節(jié)點分布沿X=0 軸對稱分布，僅個別節(jié)點位于漏斗圖下部，結(jié)果表明存在小樣本研究或發(fā)表偏倚的可能性小。見圖11。

圖11 骨髓抑制發(fā)生率的比較-校正漏斗圖

2.6.3 骨髓抑制發(fā)生率擬合一致性模型下Meta 分析結(jié)果 基于跨研究間干預措施配對比較異質(zhì)性相同的假設(shè)下，其擬合一致性檢驗結(jié)果表明：與單純順鉑灌注比較，僅欖香烯聯(lián)合順鉑灌注治療胃腸道發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其OR（95%CI）=0.24（0.09，0.65），其他順鉑聯(lián)合灌注方案與單純順鉑之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。5 種順鉑聯(lián)合干預措施比較結(jié)果顯示：順鉑聯(lián)合欖香烯與順鉑聯(lián)合香菇多糖、順鉑聯(lián)合恩度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 值及95%CI 分別為：[OR（95%CI）=0.31（0.10，0.93）]、[OR（95%CI）=0.27（0.09，0.08）]，其余順鉑聯(lián)合方案之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖12。結(jié)合SUCRA 曲線下面積的結(jié)果顯示：骨髓抑制發(fā)生率從低向高的排序結(jié)果是順鉑+欖香烯＞順鉑+貝伐單抗＞順鉑+香菇多糖＞順鉑+恩度＞順鉑+白細胞介素-2＞單純順鉑灌注。見表2。

圖12 消化道反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果（OR 值與95%CI）

2.7 綜合排序 不同順鉑聯(lián)合方案灌注治療肺癌合并MPE 在臨床總有效率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率及骨髓抑制發(fā)生率的排序結(jié)果，可見：無一項治療措施兼?zhèn)溆行首罡摺⒉涣挤磻?yīng)率最低，順鉑聯(lián)合rmh-TNF方案效率最佳，但缺乏不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)的比較，因此順鉑聯(lián)合欖香烯灌注治療可能是總體最佳的方案。見表2。

3 討論

在MPE 診斷與治療專家共識2014 版中指出，肺癌合并MPE 的治療，主要包括：胸腔穿刺、胸腔置管引流、胸膜固定術(shù)及胸腔內(nèi)藥物治療等方式[43]，其中胸腔內(nèi)藥物治療在臨床上常聯(lián)合胸腔穿刺、胸腔固定術(shù)等其他方式進行，現(xiàn)以鉑類為首的胸腔注射藥物廣泛應(yīng)用于臨床，其中順鉑常聯(lián)合硬化劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等使用，但具體方案的選擇無明確指南。就現(xiàn)有研究對7 種常用順鉑聯(lián)合方案灌注治療肺癌合并MPE 的短期療效及安全性進行網(wǎng)狀Meta 分析，結(jié)果顯示：納入31 項符合診斷標準的RCT，7 種不同順鉑聯(lián)合灌注方案與單純順鉑灌注治療相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），各順鉑聯(lián)合方案之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。短期療效排序結(jié)果為：順鉑聯(lián)合rmh-TNF 最佳，其次分別是順鉑聯(lián)合洛鉑、順鉑聯(lián)合欖香烯、順鉑聯(lián)合恩度、順鉑聯(lián)合香菇多糖、順鉑聯(lián)合白細胞介素-2、順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗、單純順鉑灌注。

上述灌注方案治療的同時，伴隨的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、骨髓抑制、發(fā)熱、胸痛、肝腎功能受損等，考慮發(fā)熱多為一過性以及胸痛的發(fā)生可能摻雜臨床操作規(guī)范等因素，因此未納入本研究的結(jié)局指標，另外肝腎功能損害報告數(shù)量較少，亦未納入結(jié)局指標，因此主要評估消化道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生情況。消化道反應(yīng)發(fā)生率涉及6 種不同順鉑聯(lián)合灌注方案，消化道反應(yīng)安全性排序為：順鉑聯(lián)合欖香烯最佳，其次是順鉑聯(lián)合香菇多糖、順鉑聯(lián)合恩度、順鉑聯(lián)合白細胞介素-2。骨髓抑制發(fā)生率方面，涉及5 種不同順鉑聯(lián)合方案，順鉑聯(lián)合欖香烯安全性最佳。在綜合總有效率、消化道反應(yīng)發(fā)生率及骨髓抑制發(fā)生率情況，順鉑聯(lián)合rmh-TNF 方案有效率最佳，但無安全性的比較，因此可考慮有效率第2 順位、不良反應(yīng)率最低的順鉑聯(lián)合欖香烯方案為最佳治療方案，具體還應(yīng)從臨床實際出發(fā)。

此外，本研究還存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在以下方面：（1）幾項干預措施的研究數(shù)量過少，缺少代表性，影響實際排序結(jié)果表；（2）綜合評價文獻質(zhì)量一般，大部分研究均未說明具體隨機方法，有無盲法使用，少數(shù)可能存在結(jié)局指標不完整性，影響結(jié)果的可靠性；（3）研究設(shè)計上，無順鉑聯(lián)合方案之間的直接比較，無法形成閉合環(huán)，只能采取調(diào)整間比較的方式，影響研究結(jié)果的精確性和穩(wěn)定性；（4）部分研究未說明不良反應(yīng)的評價標準，對不良反應(yīng)發(fā)生率的真實性造成一定影響。綜上所述，順鉑聯(lián)合rmh-TNF 胸腔灌注治療肺癌合并MPE 在短期療效上占明顯優(yōu)勢，順鉑聯(lián)合欖香烯方案在降低消化道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生率更佳，綜合安全性及有效性初步推斷：順鉑聯(lián)合欖香烯灌注治療可能是最佳方案，仍需多中心大樣本的隨機對照試驗加以驗證。臨床上應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的方案。