高麗香,李艷紅,李琳霞,劉 旭,楊 霞

(1.云南省保山市龍陵縣人民醫(yī)院 兒科,云南 龍陵 637957;2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科,云南 昆明 650101)

1 臨床資料

病例1:男,6歲,因“皮膚黃染、精神差7天”于2017年9月6日入院。當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院診斷“肝損傷”。查體:精神差,面色蒼黃,肝區(qū)叩擊痛。血常規(guī):WBC:17.22×109/L,Hb:61g/L,紅細胞平均體積:119.8Fl,網(wǎng)織紅細胞:19.48%,直接抗球蛋白實驗:陽性,肝功:ALB:29.0 g/L,ALT:10 U/L,AST:66 U/L,總膽紅素(Total bilirubin,TBIL):65.4umol/L,直接膽紅素(Direct bilirubin,DBIL):42.0umol/L,間接膽紅素(Indirect bilirubin,IBIL):23.4 umol/L,貧血三項、葡萄糖-6磷酸脫氫酶活性、肝炎病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、肝膽胰脾雙腎B超等檢查正常,淋巴結(jié)B超:雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝區(qū)見多發(fā)淋巴結(jié)聲像,結(jié)構(gòu)未見異常,骨髓細胞學(xué)提示增生性貧血,銅藍蛋白測定:0.1g/L(正常值:0.22～0.58g/L),雙眼角膜未見K-F環(huán),24 h尿銅:412.5μg(18-450μg),頭顱MRI未見異常,全外顯子基因檢測:ATP7B基因外顯子區(qū)域檢測到5個突變,與肝豆狀核變性的相關(guān)性不明確。予輸血、對癥治療,患兒黃染消退,貧血好轉(zhuǎn)出院,出院診斷:(1)溶血性貧血;(2)肝豆狀核變性(Hepatolenticular De-generation,HLD),囑低銅飲食,定期隨訪?；純撼鲈汉?月因呼吸道感染再次入院,入院后肝功ALT:112U/L,AST:186U/L,谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase,GGT):258U/L,復(fù)查血清銅藍蛋白:0.04g/L,雙眼角膜見K-F環(huán),24 h尿銅712.5μg,確診:HLD,予低銅飲食、青霉胺、維生素B6、鋅制劑、谷胱甘肽等治療。出院后口服青霉胺3月復(fù)查24 h尿銅1156.8μg,共服藥6月停藥,已隨訪約4年,患兒肝功能正常,24 h尿銅161.7u,未再出現(xiàn)貧血,無特殊不適。

病例2:男,11歲,因“納差、腹痛、皮膚鞏膜黃染3周”于2020年4月3日入院。當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院腹部CT及核磁示“膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎、肝硬化”,轉(zhuǎn)至本院肝膽外科,術(shù)前檢查:ALB:27.2g/L,ALT:141U/L,AST:158U/L,總膽汁酸(Total Bile Acid,TBA):7.8umol/L,TBIL:17.2umol/L,DBIL:9.5umol/L,凝血功能:PT:19.8 s,活化部分凝血活酶時間(Activated Partial Thromboplastin Time,APTT):55.1秒,為明確病因轉(zhuǎn)本科室。查體:精神差、嗜睡,全身皮膚黃染,肝臟未觸及,Murphy征陰性。進一步檢查肝炎全套、甲胎蛋白測定、血氨、EBV、頭顱核磁平掃+增強、腦電圖未見異常,銅藍蛋白測定:0.04g/L,雙眼角膜見K-F環(huán),診斷:(1)HLD;(2)肝硬化,予低銅飲食、青霉胺、鋅制劑、維生素B6等治療患兒病情好轉(zhuǎn)出院。患兒未遵醫(yī)囑及時復(fù)診、未嚴格低銅飲食及規(guī)律驅(qū)銅治療,1年后電話隨訪,已出現(xiàn)肝衰竭。

病例3:男,14歲,因“乏力2月余,雙下肢水腫1月”于2020年6月9日入院。當(dāng)?shù)厥屑夅t(yī)院對癥治療無效轉(zhuǎn)至本院?；純撼錾鷷r雙足外翻,自小行走困難,注意力不集中,學(xué)習(xí)不佳,患兒父母系姑表親,有一姐姐8歲時因“腹水”死亡,2個妹妹體健。查體:蹣跚步態(tài),雙上肢肌力Ⅳ級,雙下肢肌力Ⅱ級,雙膝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫,踝關(guān)節(jié)以下明顯,四肢肌肉萎縮。單基因遺傳病檢測示:COLA3異常(提示可能與肌張力障礙27型、U1lrich先天性肌肉萎縮癥1型、Bethlem肌病1型等肌病有關(guān))。入院后X檢查提示:骨盆傾斜、旋轉(zhuǎn);左股骨上段局部骨質(zhì)密度不均;B超示肝損傷、脾大聲像。銅藍蛋白:0.03g/L,雙眼角膜見K-F環(huán)。診斷:(1)HLD;(2)肌肉骨骼系統(tǒng)先天畸形。予低銅飲食、青霉胺、鋅制劑、維生素B6等治療后好轉(zhuǎn)出院?；純撼鲈汉笪捶翟簭?fù)查,現(xiàn)出院1年電話隨訪已癱瘓。

病例4:男,9歲2月,系病例3的弟弟,因“腹脹、上腹部不適,皮膚黃染5天”入院。當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診時發(fā)現(xiàn)患兒肝大,轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)厥屑夅t(yī)院就診,診斷:(1)肝硬化;(2)急性膽囊炎;予抗感染及對癥治療無好轉(zhuǎn)。入院查體:右鎖骨中線肋下4cm可觸及肝臟,劍突下1.5cm可觸及肝臟,肝區(qū)叩擊痛明顯。移動性濁音陽性。家族史同病例3。入院后肝膽胰脾MRI平掃示:(1)肝硬化,肝臟多發(fā)結(jié)節(jié),脾大。肝功:未見明顯異常,銅藍蛋白:0.06g/L,雙眼角膜見K-F環(huán)。診斷:(1)HLD;(2)肝硬化。入院后予低銅飲食,青霉胺、鋅制劑、維生素B6等治療,患兒臟器功能好轉(zhuǎn)出院,目前正處于隨訪階段。

2 討論

HLD是一種常染色體單基因隱性遺傳病,是位于13號染色體的ATP7B基因突變,致膽道排銅障礙及血清銅藍蛋白合成減少,大量銅沉積而引起各系統(tǒng)異常癥狀,主要以肝臟、神經(jīng)精神癥狀等多見,患者多在10～13歲起病[1]。本科的上述4例病例中,確診年齡分別為6歲、9歲2月、11歲、14歲,3例主要表現(xiàn)為不明原因的黃疸,2例患兒查體可觸及肝臟腫大,影像學(xué)檢查表現(xiàn)為肝硬化,1例患兒以骨骼肌肉病變?yōu)橹?雖然其肝酶正常,但肝臟B超已提示“肝損傷”。故對于原因不明的肝病或黃疸肝損傷患兒,應(yīng)考慮該病的可能性,盡早檢測血清銅藍蛋白、眼科會診關(guān)注有無角膜色素環(huán),必要時完善基因篩查。

HLD是可治療的遺傳性疾病之一,包括飲食控制、藥物治療和肝移植。新的治療進展包括抗氧化治療[2]、基因治療[3]、和細胞移植[4,5]等,但其確切的療效和安全性仍需大量臨床試驗證實。

HLD通過早期確診、終身治療監(jiān)測,大多預(yù)后良好。本科室4例患兒中,有3例最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、癱瘓狀態(tài),預(yù)后差,分析原因如下:(1)HLD是一種罕見病,全球發(fā)病率約1/2600～1/30000[1],可累及多個系統(tǒng)而首診于不同的科室,因此,臨床工作中容易誤診或漏診。國內(nèi)報道[6,7]部分HLD患者在確診前被誤診為“腦血管意外、癲癇、腦炎、精神分裂癥、腎炎、免疫性血小板減少癥、關(guān)節(jié)炎”。本科室4例患者中,首診醫(yī)院為鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院以及縣、市級醫(yī)院兒科,2例誤診為膽囊炎,1例誤診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡,1例以溶血性貧血為首發(fā)癥狀,1例為肌肉骨骼畸形,均有漏診和誤診;(2)家屬認知水平低,依從性差,除病例1外,余3例外地患兒,家屬均未遵醫(yī)囑定期隨訪。

綜上所述,為改善HLD患兒的療效、預(yù)后和生活質(zhì)量,首先,臨床醫(yī)生應(yīng)加強對本病的認識,掌握HLD累及各系統(tǒng)的表現(xiàn),詳細詢問家族史,針對不明原因肝臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷患兒,積極開展HLD篩查;其次,一旦確診,主管醫(yī)師需與家屬進行詳細的疾病教育,讓家屬充分認識并理解本病需“終身治療”,熟知定期隨訪對疾病預(yù)后的重要性,提高隨訪的依從性;最后,對于少數(shù)依從性差的患者,醫(yī)生需建立長期隨訪和患者管理制度,如電話隨訪或網(wǎng)絡(luò)在線隨訪等,了解患者出院后的疾病轉(zhuǎn)歸、用藥狀況、心理及飲食等,為患者提供復(fù)診提醒、健康宣教、醫(yī)療咨詢等服務(wù),從而改善患者預(yù)后。