摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾改善微血管性心絞痛的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、the Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年9月。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用RevMan 5.4及TSA 0.9Beta版軟件進(jìn)行Meta分析和試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入13項(xiàng)臨床研究，涉及1 134例病人。Meta分析結(jié)果顯示：治療組提高臨床總有效率［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］，減少心絞痛發(fā)作頻率［SMD＝－2.51，95%CI（－3.51，－1.52），P＜0.000 01］和持續(xù)時(shí)間［SMD＝－1.10，95%CI（－1.36，－0.85），P＜0.000 01］，提高血清一氧化氮濃度［SMD＝2.53，95%CI（1.77，3.30），P＜0.000 01］，降低內(nèi)皮素-1［SMD＝－1.89，95%CI（－2.09，－1.70），P＜0.000 01］、超敏C反應(yīng)蛋白［MD＝－2.38，95%CI（－2.72，－2.03），P＜0.000 01］、白細(xì)胞介素-1［MD＝－33.81，95%CI（－46.65，－20.97），P＜0.000 01］和白細(xì)胞介素-6［SMD＝－5.20，95%CI（－5.89，－4.51），P＜0.000 01］均優(yōu)于對(duì)照組，未增加藥物不良反應(yīng)［RR＝0.88，95%CI（0.26，3.01），P＝0.84］，具有一定的安全性。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛具有較好的臨床療效和一定的安全性。

關(guān)鍵詞 微血管性心絞痛；中藥復(fù)方；尼可地爾；臨床療效；Meta分析；試驗(yàn)序貫分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.002

Clinical Effect of Chinese Herbal Compound Combined with Nicorandil for the Treatment of Microvascular Angina：a Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

ZHOU Lijun， YANG Luoqi， YU Linbo， XIE Liandi

Beijing University of Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author XIE Liandi， E-mail： xieliandi74@163.com

Abstract Objective：To systematically evaluate the" efficacy and safety of Chinese herbal compound with nicorandil for the treatment of microvascular angina.Methods：The randomized controlled trials of Chinese herbal compound with nicorandil in the treatment of microvascular angina were searched in the CNKI，WanFang，VIP，China Biomedical Literature Database，PubMed，the Cochrane Library，EMbase，and other databases from the establishment of the database to September 2022.Literature screening，data extraction，and quality assessment were conducted independently by two researchers，RevMan 5.4 and TSA 0.9Beta software were used for Meta-analysis and sequential analysis.Results：A total of 13 literatures were included，including 1 134" patients.The results of Meta-analysis showed that compared with the control group，the clinical efficacy（RR＝1.23，95%CI 1.15-1.31，P＜0.000 01） was better in the treatment group，the frequency of angina attacks（SMD＝－2.51，95%CI －3.51-－1.52，P＜0.000 01） and duration（SMD＝－1.10，95%CI －1.36-－0.85，P＜0.000 01） decreased，serum nitric oxide concentration（SMD＝2.53，95%CI 1.77-3.30，P＜0.000 01） increased，endothelin-1（SMD＝－1.89，95%CI －2.09-－1.70，P＜0.000 01），hypersensitive C-reactive protein（MD＝－2.38，95%CI －2.72-－2.03，P＜0.000 01），interleukin-1（MD＝－33.81，95%CI －46.65-－20.97，P＜0.000 01） and interleukin-6（SMD＝－5.20，95%CI －5.89-－4.51，P＜0.000 01） decreased，without increasing adverse drug reactions（RR＝0.88，95%CI 0.26-3.01，P＝0.84），with a certain degree of safety.Conclusion：The current evidence suggested that Chinese herbal compound with nicorandil in the treatment of microvascular angina showed better clinical efficacy and definite safety had better clinical efficacy and safety.

Keywords microvascular angina; Chinese herbal compound; nicorandil; clinical efficacy; Meta-analysis; trial sequential analysis

隨著循證醫(yī)學(xué)、介入心臟病學(xué)及影像心臟病學(xué)等

基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81273692）

作者單位 1.北京中醫(yī)藥大學(xué)（北京" 100029）；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院（北京" 100078）

通訊作者 謝連娣，E-mail：xieliandi74@163.com

引用信息 周莉君，楊洛琦，余林波，等.中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛療效的Meta分析和試驗(yàn)序貫分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4475-4482.

學(xué)科發(fā)展，心臟冠狀動(dòng)脈微血管性疾病發(fā)病受到較多的關(guān)注。微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA）亦稱心臟X綜合征，是由冠狀動(dòng)脈微血管功能異常導(dǎo)致的以心肌缺血為主要特征、不伴有冠狀動(dòng)脈阻塞的疾?。?］。MVA的主要臨床表現(xiàn)為勞力性心絞痛，伴有心電圖和運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性，但冠狀動(dòng)脈血管造影正常［2］。臨床中MVA病人常因反復(fù)發(fā)作的胸痛和活動(dòng)耐量降低，影響生活質(zhì)量［3］，常規(guī)藥物（如阿司匹林、他汀類藥物和硝酸酯類藥物）治療MVA的臨床療效不佳［4］。有研究顯示，中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療MVA有顯著的療效［5］。臨床研究顯示，尼可地爾具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、減輕MVA臨床癥狀的作用［6］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示，中藥復(fù)方中的丹參-川芎藥對(duì)等配伍通過(guò)改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)、抗心肌缺血和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)揮治療MVA的作用［7］。近年來(lái)，出現(xiàn)了較多中藥方劑聯(lián)合西藥治療MVA的臨床研究，療效卓著，但研究也存在一定的局限性，需要足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)Meta分析法和試驗(yàn)序貫分析（TSA）法系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾改善MVA的有效性和安全性，期待為中西醫(yī)結(jié)合治療MVA提供思路與方法。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

遵循PICOS原則。1）P（研究對(duì)象）：年齡≥18歲，確診為MVA的病人；研究對(duì)象的種族、地域和性別不限，基線資料具有可比性；診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《微血管性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化》［8］中MVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）I（干預(yù)措施）：治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA；中藥復(fù)方定義為由兩味或兩味以上藥物組成的相對(duì)規(guī)定性的加工方法，針對(duì)相對(duì)確定的疾病設(shè)定的方劑［9］。3）C（對(duì)照措施）：對(duì)照組采用常規(guī)治療MVA的措施或常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾。4）O（結(jié)局指標(biāo)）：臨床總有效率，判定標(biāo)準(zhǔn)［10］：顯效為心絞痛發(fā)作次數(shù)下降≥80%，有效為心絞痛發(fā)作次數(shù)下降＜80%，無(wú)效為心絞痛發(fā)作次數(shù)下降＜50%，總有效率＝有效率＋顯效率；心絞痛發(fā)作的頻率；心絞痛的持續(xù)時(shí)間；血清一氧化氮（NO）；內(nèi)皮素-1（ET-1）；超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；白細(xì)胞介素-1（IL-1）；白細(xì)胞介素-6（IL-6）；不良反應(yīng)發(fā)生率。5）S（研究方案設(shè)計(jì)）：研究類型限定為國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文、英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT或療效標(biāo)準(zhǔn)判定不一致的研究；無(wú)法獲取有效數(shù)據(jù)或全文的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、the Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的RCT，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年9月。采取主題詞結(jié)合自由詞方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，中文檢索詞：“微血管性心絞痛”“心臟X綜合征”“冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙”“尼可地爾”“中藥復(fù)方”；英文檢索詞：“microvascular angina”“cardiac syndrome X”“coronary microvascular dysfunction”“nicorandil”“Chinese herbal compound”。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

采用NoteExpress軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立互盲地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，結(jié)束后進(jìn)行交叉核對(duì)；首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)而閱讀全文復(fù)篩，最后確定納入文獻(xiàn)；若遇意見(jiàn)不一致，與第3名研究者協(xié)商解決。采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)資料提取和整理，提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，每項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均按照“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定”和“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究是否隨機(jī)、是否采用分配隱藏、研究者與受試者是否盲法、結(jié)局指標(biāo)是否盲法、研究數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，若遇分歧向第3名研究者協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件和TSA 0.9Beta版軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入研究中的二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用均方差（mean deviation，MD）作為統(tǒng)計(jì)量，若度量衡不一致的連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（standard mean deviation，SMD）作為統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算95%置信區(qū)間（CI）和雙側(cè)P值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1），結(jié)合I2檢驗(yàn)判斷各研究間異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1，I2＜50%，提示各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1，I2≥50%，提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行敏感性分析或亞組分析找到研究異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)納入文獻(xiàn)≥10篇的指標(biāo)，繪制對(duì)應(yīng)的漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

根據(jù)擬定的檢索策略，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)314篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得107篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題和摘要篩選后獲得83篇文獻(xiàn)，最終通過(guò)精讀全文確定納入Meta分析文獻(xiàn)13篇［11-23］。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

經(jīng)過(guò)多輪篩選后納入13篇文獻(xiàn)［11-23］，提取資料后分析，涉及1 134例病人，其中治療組567例，對(duì)照組567例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的13篇文獻(xiàn)［11-23］中，6篇文獻(xiàn)［11-14，17，23］使用隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；7篇文獻(xiàn)［15-16，18-19，20-22］僅提及隨機(jī)而未描述具體方法，評(píng)價(jià)為不確定；所有研究數(shù)據(jù)完整，但均未提及分配隱藏和盲法，故評(píng)價(jià)為不確定。詳見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

9項(xiàng)研究［11-14，16-19，22］報(bào)道了臨床總有效率，其中6項(xiàng)研究［11-14，18，22］對(duì)照組應(yīng)用尼可地爾片，3項(xiàng)研究［16-17，19］對(duì)照組僅以常規(guī)治療，所有文獻(xiàn)的治療組均加用中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾片。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性可接受（P＝0.87，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖3。

2.4.2" 心絞痛發(fā)作頻率

5項(xiàng)研究［12-13，18，21，23］報(bào)道了心絞痛發(fā)作頻率，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝93%），敏感性分析顯示結(jié)果較穩(wěn)定，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組心絞痛發(fā)作頻率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝－2.51，95%CI（－3.51，－1.52），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖4。

2.4.3 心絞痛持續(xù)時(shí)間

4項(xiàng)研究［12-13，18，21］報(bào)道了心絞痛持續(xù)時(shí)間，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.000 2，I2＝85%），進(jìn)行敏感性分析，剔除1項(xiàng)研究［13］后，異質(zhì)性可接受（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型分析，分析異質(zhì)性來(lái)源，該研究中治療組與對(duì)照組納入的病例數(shù)量少于其他幾項(xiàng)研究，故病例數(shù)量可能是導(dǎo)致異質(zhì)性來(lái)源的主要因素。結(jié)果顯示：治療組心絞痛持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝－1.10，95%CI（－1.36，－0.85），P＜0.000 01］。

2.4.4 血清NO水平

10項(xiàng)研究［11-13，15-17，19-22］報(bào)道了血清NO水平，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝95%），進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除每項(xiàng)研究后，異質(zhì)性結(jié)果穩(wěn)定，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組血清NO水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝2.53，95%CI（1.77，3.30），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖5。

分別以納入樣本量和用藥療程等進(jìn)行亞組分析，各研究間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性可能與測(cè)量方法、用藥不同有關(guān)。以年齡＞65歲進(jìn)行亞組分析，平均年齡＞65歲的研究［13，19］異質(zhì)性可接受（P＝0.22，I2＝34%），結(jié)果顯示：治療組血清NO水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝2.81，95%CI（2.26，3.37），P＜0.000 01］；平均年齡≤65歲的研究［11-12，15-17，20-22］間異質(zhì)性仍較大（P＜0.000 01，I2＝96%），結(jié)果顯示：治療組血清NO水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝2.46，95%CI（1.57，3.35），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖6。

2.4.5 ET-1

9項(xiàng)研究［11-13，15，17，19-22］報(bào)道了ET-1，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 1，I2＝78%），進(jìn)行敏感性分析，剔除3項(xiàng)研究［15，19，21］后異質(zhì)性可接受（P＝0.08，I2＝49%），分析異質(zhì)性來(lái)源，可能與測(cè)量方法或試驗(yàn)誤差有關(guān)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組ET-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝－1.89，95%CI（－2.09，－1.70），P＜0.000 01］。詳見(jiàn)圖7。

2.4.6 hs-CRP

7項(xiàng)研究［12，15-17，20-22］報(bào)道了hs-CRP，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝97%），進(jìn)行敏感性分析，剔除3項(xiàng)研究［12，16-17］后異質(zhì)性可接受（P＝0.84，I2＝0%），分析異質(zhì)性來(lái)源可能與病人地域、測(cè)量方式不同有關(guān)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組血清hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－2.38，95%CI（－2.72，－2.03），P＜0.000 01］。

2.4.7 IL-1

2項(xiàng)研究［11，15］報(bào)道了IL-1，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.000 6，I2＝92%），分析異質(zhì)性來(lái)源，可能與療程不同有關(guān)，1項(xiàng)研究［11］療程為24周，1項(xiàng)研究［15］療程為12周，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組IL-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－33.81，95%CI（－46.65，－20.97），P＜0.000 01］。

2.4.8 IL-6

3項(xiàng)研究［11，15，20］報(bào)道了IL-6，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝98%），進(jìn)行敏感性分析，在剔除1項(xiàng)研究［11］后異質(zhì)性可接受（P＝0.84，I2＝0%），分析異質(zhì)性來(lái)源，療程不同可能是異質(zhì)性的主要來(lái)源，2項(xiàng)研究［15，20］療程為12周，1項(xiàng)研究［11］療程為24周，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組IL-6水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝－5.20，95%CI（－5.89，－4.51），P＜0.000 01］。

2.4.9 不良反應(yīng)

3項(xiàng)研究［11，13，23］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.04，I2＝69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.88，95%CI（0.26，3.01），P＝0.84］。

2.5 發(fā)表偏倚

結(jié)局指標(biāo)血清NO水平的納入文獻(xiàn)量≥10篇，繪制漏斗圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，中線兩側(cè)散點(diǎn)不完全對(duì)稱，提示納入的研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖8。

2.6 TSA

共9項(xiàng)研究［11-14，16-19，22］報(bào)道了臨床總有效率，進(jìn)行TSA。納入研究進(jìn)行序貫分析時(shí)將信息軸設(shè)定為累積樣本量，以樣本量為期望值（RIS），Ⅰ類錯(cuò)誤設(shè)定為5%，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能設(shè)定為80%，Z＝1.96的水平線為傳統(tǒng)界值曲線。結(jié)果顯示：累積Z值在第1項(xiàng)研究時(shí)穿過(guò)傳統(tǒng)界值曲線，在第4項(xiàng)研究時(shí)穿過(guò)了TSA界值曲線，提示該Meta研究雖未達(dá)到期望值，目前的研究數(shù)據(jù)可得到肯定的結(jié)論，再次肯定了治療組臨床總有效率高于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖9。

3 討 論

心臟血管系統(tǒng)中，心肌微循環(huán)是冠狀動(dòng)脈供血的末端通路，MVA是冠狀動(dòng)脈微循環(huán)疾病中的常見(jiàn)類型［24］。MVA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究認(rèn)為其發(fā)病與內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)，雌激素缺乏和腎上腺素能神經(jīng)異常等多種因素相關(guān)［25］。尼可地爾是一種具有硝酸基的化合物，同時(shí)又是三磷酸腺苷（ATP）敏感的K離子通道開(kāi)放劑，因此，具有硝酸酯類化合物擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管的作用，又通過(guò)促進(jìn)鉀離子內(nèi)流、抑制鈣離子內(nèi)流發(fā)揮松弛血管平滑肌、緩解冠狀動(dòng)脈痙攣、保護(hù)心臟的作用［26-27］。中醫(yī)學(xué)對(duì)MVA的論述由來(lái)已久，中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段可開(kāi)拓出MVA治療的新局面。當(dāng)代醫(yī)家根據(jù)MVA的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇，認(rèn)為其中醫(yī)病證涉及氣虛血瘀、氣滯血瘀、心脈瘀阻等［28］，與本研究中益氣活血、化瘀止痛的芪參膠囊、銀丹心腦通軟膠囊、理氣活血的復(fù)方丹參滴丸、心可舒片和麝香保心丸等中藥復(fù)方對(duì)應(yīng)?！端貑?wèn)·痹論》記載：“心痹者，脈不通。其因在瘀，其主病在心，其治在通”，指出了心脈瘀痹是MVA的核心病機(jī)。有研究通過(guò)絡(luò)病學(xué)說(shuō)歸納分析認(rèn)為MVA的根本病因在于“心之絡(luò)虛、痰瘀阻絡(luò)”，從而提出了“補(bǔ)氣虛、通絡(luò)瘀”的治療原則［29］。因此，基于補(bǔ)氣血、通經(jīng)絡(luò)的治療原則，在尼可地爾的基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣活血類中藥復(fù)方治療MVA常獲得較好的臨床療效［30-31］。

本研究共納入13項(xiàng)研究，從臨床總有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時(shí)間、血清NO水平、ET-1、hs-CRP、IL-1、IL-6和不良反應(yīng)9方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示：相較于對(duì)照組，治療組可提高臨床總有效率，減少心絞痛發(fā)作頻率和時(shí)間，升高血清NO，降低ET-1、hs-CRP、IL-1和IL-6水平（P＜0.05）；治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示聯(lián)合用藥過(guò)程中具有一定的安全性。ET-1和血清NO是評(píng)價(jià)血管微循環(huán)功能障礙的主要指標(biāo)，hs-CRP、IL-1和IL-6是評(píng)價(jià)病人炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)［32］?，F(xiàn)有證據(jù)表明，中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾具有更優(yōu)地改善微循環(huán)障礙和降低炎癥反應(yīng)的作用。

本研究存在一定的局限性：所有RCT均為單中心研究，且均未提及是否使用盲法和分配隱藏；部分研究?jī)H提及隨機(jī)，未說(shuō)明具體隨機(jī)方法，此類研究隨機(jī)的可靠性未可知；納入的RCT數(shù)量有限，證據(jù)質(zhì)量不高，用藥療程不一致，由此可能造成一定程度的發(fā)表偏倚。因此，期待更多大樣本、多中心及高質(zhì)量的RCT，為中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的有效性和安全性提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 小 結(jié)

綜上所述，通過(guò)對(duì)中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的RCT進(jìn)行Meta分析，初步證實(shí)了中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾具有提高治療MVA的臨床總有效率，降低心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間，改善微循環(huán)障礙和降低炎癥反應(yīng)的作用。中藥復(fù)方聯(lián)合尼可地爾治療MVA具有較好的臨床療效和一定的安全性，受限于研究的方法學(xué)等因素，仍需高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)研究結(jié)果予以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2023-01-16）

（本文編輯薛妮）