摘要 目的：觀察依洛尤單抗對急性冠脈綜合征（ACS）經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）病人血脂譜和主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況的影響。方法：回顧性選取洛陽市第一人民醫(yī)院2019年5月—2021年6月收治的105例ACS病人，未使用依洛尤單抗治療的52例ACS病人為對照組，使用依洛尤單抗治療的53例ACS病人為觀察組。分析兩組臨床資料、血脂譜［低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）］水平、血管內(nèi)皮因子［內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）］水平及MACE發(fā)生率。結(jié)果：隨訪6個月，共失訪7例，最后兩組共納入98例，每組49例。觀察組病變血管比例高于對照組（P＜0.001）。治療2個月后，兩組TC、TG、LDL-C及ET-1水平均較治療前下降，HDL-C、NO較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中和靶血管重建的總發(fā)生率（10.20%）低于對照組（30.61%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：接受PCI治療的ACS病人圍術(shù)期常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以依洛尤單抗可較好地調(diào)節(jié)脂代謝，改善血管內(nèi)皮因子水平，減少MACE發(fā)生。

關(guān)鍵詞 急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入；血脂；血管內(nèi)皮因子；主要不良心血管事件

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.021

作者單位 洛陽市第一人民醫(yī)院（河南洛陽" 471002）

通訊作者 安炎霞，E-mail：an_yanxia@163.com

引用信息 孟憲磊，任建明，劉俊飛，等.依洛尤單抗對急性冠脈綜合征PCI病人血脂譜及主要不良心血管事件的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4591-4595.

經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的首選治療方式，可延長病人生存時間［1］。經(jīng)PCI治療后部分病人因心肌缺血再灌注損傷、冠狀動脈血管平滑肌細胞的重塑等原因發(fā)生再發(fā)心肌梗死等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）［2］。一項長期研究顯示，PCI術(shù)后MACE病死率超過5%［3］。雷志均等［4］研究結(jié)果顯示，ACS病人MACE發(fā)生與低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平有密切關(guān)系，LDL-C水平越高提示MACE發(fā)生率越高。2016年中國成人血脂異常防治指南指出，冠心病的降脂治療以降低LDL-C水平為首要靶點［5］。目前，他汀類是臨床應(yīng)用廣泛的降脂藥物，但在臨床實際工作中發(fā)現(xiàn)，部分病人易對他汀類藥物產(chǎn)生耐藥性，其中以患有家族性高膽固醇血癥病人顯著，難以降低MACE發(fā)生率［6］。根據(jù)指南推薦對他汀類藥物不耐受的病人應(yīng)聯(lián)合使用其他降脂類藥物，從而發(fā)揮相應(yīng)的治療效果。

依洛尤單抗［7］是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶（proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9）抑制劑類降脂藥物，其通過細胞內(nèi)和細胞外兩種途徑介導低密度脂蛋白受體（LDLR）降解，降低LDL-C水平。相關(guān)研究顯示，在他汀類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗注射液可降低59%的LDL-C水平［8］。臨床缺乏依洛尤單抗在PCI圍術(shù)期中的應(yīng)用及對MACE發(fā)生率血脂譜及MACE影響的研究，本研究我院以接受PCI治療的ACS病人為研究對象，探討其對該類病人血脂譜及MACE的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年5月—2021年6月洛陽市第一人民醫(yī)院收治的105例ACS病人。納入標準：符合ACS的診斷標準［9］；接受PCI術(shù)治療；年齡＜80歲；首次到醫(yī)院進行檢查和治療。排除標準：病情不穩(wěn)定；預計住院期間死亡風險高；出院后未使用他汀類藥物作為基礎(chǔ)調(diào)脂治療；伴有尿毒癥等慢性腎臟疾病；伴有嚴重肝功能不全；入院前有依洛尤單抗應(yīng)用史；伴有惡性腫瘤；伴有免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病等。根據(jù)是否接受依洛尤單抗將所有病人分組，以2019年5月—2020年5月未使用依洛尤單抗治療的52例病人為對照組，以2020年6月—2021年6月使用依洛尤單抗治療的53例病人為觀察組。對所有病人持續(xù)隨訪6個月后，失訪7例，共納入98例，每組49例。本研究已獲得洛陽市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方案

入院后兩組病人均接受PCI治療。對照組術(shù)前均給予阿司匹林（Bayer Health Canufacturing S.r.l拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字：HJ20160685，規(guī)格：每片100 mg）300 mg和替格瑞洛（Astra Zeneca AB生產(chǎn)，批準文號：H20120486，每片90 mg）180 mg負荷劑量。術(shù)后若無禁忌證，繼續(xù)口服阿司匹林100 mg（睡前口服）和替格瑞洛90 mg（每日2次），維持至術(shù)后1年。根據(jù)血壓和心率情況使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物進行冠心病二級預防。若無禁忌證，所有病人入院即日開始口服阿托伐他汀20 mg（睡前口服）并建議終生維持。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上于入院后3 d開始皮下注射依洛尤單抗［Amgen Manufacturing Limited（AML）生產(chǎn)，批準文號/生產(chǎn)許可證號：S20180021，規(guī)格：每支1 mL（140 mg）］140 mg，之后每2周1次，持續(xù)2個月。

治療結(jié)束后對所有病人持續(xù)隨訪6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血脂譜

兩組均于治療前與治療2個月后，采集空腹肘靜脈血5 mL，常溫下離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心15 min，分離血清。采用氧化酶法檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）含量；終點法檢測LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

1.3.2 血管內(nèi)皮因子

于治療前與治療2個月后，采集空腹肘靜脈血5 mL，真空采血管抗凝，常溫下10 min離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，分離血清。采用放射免疫法檢測血清內(nèi)皮素1（ET-1）含量，硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO）含量。

1.3.3 MACE發(fā)生率

隨訪期間，統(tǒng)計兩組MACE發(fā)生例數(shù)。MACE定義為死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中和靶血管重建的復合事件。再發(fā)心肌梗死是指持續(xù)性缺血性胸痛，且伴有肌鈣蛋白I（cTnI）＞1.68 ng/mL；靶血管重建是指靶血管任何節(jié)段重復進行的介入治療或搭橋手術(shù)［10］。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

用藥期間監(jiān)測血、尿常規(guī)、肝、腎功能，詳細觀察并記錄不良反應(yīng)情況，如消化道癥狀（腹痛、腹脹、惡心及便秘等）、肝、腎功能損傷、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、其他癥狀（皮下注射部位硬結(jié)、瘀青）等。

1.4 隨訪

出院后通過門診、電話、微信等方式隨訪觀察6個月，指導病人定期于門診復查。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較

觀察組病變血管比例多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。詳見表1。

2.2 兩組治療前后血脂譜水平比較

治療前，兩組血脂譜各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2個月后，兩組TC、TG及LDL-C水平均較治療前下降，HDL-C較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮因子水平比較

治療前，兩組ET-1及NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2個月后，兩組ET-1較治療前均下降，NO較治療前均升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組MACE發(fā)生率比較

觀察組死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中和靶血管重建的總發(fā)生率（10.20%）低于對照組（30.61%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組消化道癥狀、肝、腎功能損傷及關(guān)節(jié)肌肉疼痛比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組其他癥狀高于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

3 討 論

PCI術(shù)是臨床治療ACS的有效方式，即使予以手術(shù)治療ACS，病人出院后可能發(fā)生死亡、心肌梗死等［11］。李景隆等［12］研究顯示，血脂代謝異常是PCI術(shù)后MACE發(fā)生的獨立危險因素，其中高水平LDL-C是導致ACS病人死亡的主要原因。有研究顯示，LDL-C水平每降低1 mmol/L，MACE發(fā)生率降低20%，全因死亡率降低10%［13］?！都毙怨诿}綜合征病人血脂管理臨床路徑專家共識》［14］提出，ACS除抗血小板、抗凝、血運重建等常規(guī)治療外，對血脂的管理極為重要。目前臨床常使用的阿托伐他汀通過競爭性抑制羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶，不僅可降低血漿TC水平，還能使LDL-C和其他載脂蛋白從血液中攝取增多，促進血液LDL-C的清除，以此達到降低血LDL-C水平的目的。多項研究顯示，阿托伐他汀達到最大劑量時部分病人產(chǎn)生耐藥性，而血脂達標率不足50%，再發(fā)MACE風險大幅增加［15-16］。PCSK9是一種肝源性血清蛋白，可與肝細胞上的LDLR結(jié)合，之后被內(nèi)化促進LDLR溶酶體降解，從而降低LDLR濃度和LDL-C清除率［17］。因此，PCSK9認為是心血管疾病的一個新型危險因素，依洛尤單抗是PCSK9抑制劑，也是指南推薦的降脂藥物。董力慶等［18］研究表明，依洛尤單抗可調(diào)節(jié)大動脈粥樣硬化性腦卒中病人血脂譜，表明依洛尤單抗對降低LDL-C的積極作用。

一項對PCI術(shù)后冠心病病人尸檢結(jié)果顯示，超過80%的病人有破裂斑塊［19］。一項對易損斑塊的研究結(jié)果顯示，易損斑塊中富含氧化的LDL-C，血清LDL-C升高增加了斑塊不穩(wěn)定性［20］，由此可見降低LDL-C水平具有重要的臨床意義。PCSK9是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶（PC）家族的人血清蛋白，該物質(zhì)在人體肝細胞中呈高表達，其通過與肝細胞表面的LDLR結(jié)合，導致溶酶體內(nèi)化和LDLR降解，降低細胞表面的LDLR數(shù)量，從而清除血液中LDL-C［21］。本研究對接受PCI術(shù)治療的ACS病人予以依洛尤單抗治療后，結(jié)果顯示，相較于單一使用阿托伐他汀治療的病人，聯(lián)合使用依洛尤單抗治療2個月后病人的TC、TG、LDL-C水平顯著下降，且MACE的發(fā)生率降低，與王同等［22］研究結(jié)果一致。分析原因是依洛尤單抗是PCSK9抑制劑，通過與PCSK9選擇性結(jié)合，阻止血液中的PCSK9與肝細胞表面的LDLR結(jié)合，從而阻止PCSK9介導的LDLR降解，清除血液中LDL-C，從而調(diào)節(jié)血脂譜水平。治療期間，兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，腹痛、腹脹、惡心及便秘等消化道癥狀在治療第1周內(nèi)出現(xiàn)，第2周癥狀逐漸減輕；肝、腎功能損傷以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主，未超過正常值的3倍，予以保肝藥物治療后恢復正常；觀察組其他癥狀（皮下注射部位硬結(jié)、瘀青）發(fā)生率高于對照組，分析與依洛尤單抗注射方式有關(guān)，無需對癥處理。

PCI術(shù)雖然通過重建冠狀動脈血運，改善ACS病人心肌缺血缺氧情況，但植入的支架屬于異物，因此在手術(shù)過程中對血管內(nèi)皮功能造成不同程度的損傷，導致血管平滑肌細胞過度增殖，加重機體炎癥反應(yīng)，增加MACE發(fā)生率。血管內(nèi)皮功能損害是ACS病人出院后死亡的獨立危險因素［23］。ET-1及NO是臨床評價血管內(nèi)皮功能的常用指標。ET-1是重要的縮血管因子，血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷后，機體快速合成并釋放大量的ET-1。NO是一種舒張血管的因子，當ET-1大量釋放入血后，NO呈下降趨勢，從而增加MACE的發(fā)生。本研究對接受PCI治療的ACS病人予以依洛尤單抗治療，發(fā)現(xiàn)病人內(nèi)皮功能改善更好?？赡艿脑蚴荘CSK9通過促進氧化型低密度脂蛋白，參與誘導內(nèi)皮細胞凋亡的過程，從而導致機體發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，引起內(nèi)皮因子水平紊亂［24］。依洛尤單抗是一種PCSK9抑制劑，其通過抑制LDL-C改善機體的內(nèi)皮功能。相關(guān)研究結(jié)果表明，依洛尤單抗調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的效果與LDL-C降低的程度呈正相關(guān)［25］，因此可較好地調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，對接受PCI治療的圍術(shù)期ACS病人給予阿托伐他汀聯(lián)合依洛尤單抗可較好地調(diào)節(jié)脂代謝，改善血管內(nèi)皮因子水平，降低MACE發(fā)生。本研究是單中心、小樣本量研究，可能造成研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，今后應(yīng)擴大樣本量進行多中心研究。

參考文獻：

［1］ BHATT D L.Percutaneous coronary intervention in 2018［J］.JAMA，2018，319（20）：2127-2128.

［2］ WANG L，CONG H L，ZHANG J X，et al.Triglyceride-glucose index predicts adverse cardiovascular events in patients with diabetes and acute coronary syndrome［J］.Cardiovascular Diabetology，2020，19（1）：80.

［3］ BITTNER V A，SZAREK M，AYLWARD P E，et al.Effect of alirocumab on lipoprotein（a） and cardiovascular risk after acute coronary syndrome［J］.Journal of the American College of Cardiology，2020，75（2）：133-144.

［4］ 雷志均，吳憂，石曄飛，等.依洛尤單抗對急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后不良心血管事件的影響［J］.臨床心血管病雜志，2021，37（1）：47-52.

［5］ 諸駿仁，高潤霖，趙水平，等.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）［J］.中國循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-953.

［6］ WHITE H D，SCHWARTZ G G，SZAREK M，et al.Alirocumab after acute coronary syndrome in patients with a history of heart failure［J］.European Heart Journal，2022，43（16）：1554-1565.

［7］ WANG J X，HAN P，GAO M D，et al.Prognostic value of PCSK9 levels in patients with non-ST elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）［J］.Hellenike Kardiologike Epitheorese，2022，63：22-31.

［8］ HU X M，LI H Y，ZHAO X Y，et al.Multi-omics study reveals that statin therapy is associated with restoration of gut microbiota homeostasis and improvement in outcomes in patients with acute coronary syndrome［J］.Theranostics，2021，11（12）：5778-5793.

［9］ 于學忠，張新超，朱華棟.急性冠脈綜合征急診快速診療指南［J］.中國急救醫(yī)學，2016，36（3）：207-214.

［10］ KARR S.Epidemiology and management of hyperlipidemia［J］.The American Journal of Managed Care，2017，23（9 Suppl）：S139-S148.

［11］ HUANG Z X，DONG W.Adversarial MACE prediction after acute coronary syndrome using electronic health records［J］.IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics，2019，23（5）：2117-2126.

［12］ 李景隆，羅燦偉，黃連嬌，等.高齡冠心病患者多支血管病變PCI術(shù)后發(fā)生MACE的危險因素研究［J］.海南醫(yī)學，2020，31（21）：2733-2735.

［13］ SCHWARTZ G G，SZAREK M，BITTNER V A，et al.Lipoprotein（a） and benefit of PCSK9 inhibition in patients with nominally controlled LDL cholesterol［J］.Journal of the American College of Cardiology，2021，78（5）：421-433.

［14］ 張峰，金琴花.急性冠狀動脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識［J］.中國循環(huán)雜志，2020，35（10）：941-947.

［15］ 穆少寧，楊磊.阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特對急性冠狀動脈綜合征患者的血脂及炎癥介質(zhì)影響研究［J］.中國全科醫(yī)學，2020，23（S2）：178-180.

［16］ KOSKINAS K C，WINDECKER S，PEDRAZZINI G，et al.Evolocumab for early reduction of LDL cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes（EVOPACS）［J］.Journal of the American College of Cardiology，2019，74（20）：2452-2462.

［17］ SABATINE M S.PCSK9 inhibitors：clinical evidence and implementation［J］.Nature Reviews Cardiology，2019，16（3）：155-165.

［18］ 董力慶，韓玉慶，許陽陽，等.依洛尤單抗注射劑對大動脈粥樣硬化性卒中患者血脂譜影響的臨床觀察［J］.武警后勤學院學報（醫(yī)學版），2021，30（5）：59-60.

［19］ TORII S，SATO Y，OTSUKA F，et al.Eruptive calcified nodules as a potential mechanism of acute coronary thrombosis and sudden death［J］.Journal of the American College of Cardiology，2021，77（13）：1599-1611.

［20］ XU X H，CHAI M，CHENG Y J，et al.Efficacy and safety of evolocumab in reducing low-density lipoprotein cholesterol levels in Chinese patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome［J］.Current Vascular Pharmacology，2021，19（4）：429-437.

［21］ ROTH E M，KASTELEIN J J P，CANNON C P，et al.Pharmacodynamic relationship between PCSK9，alirocumab，and LDL-C lowering in the ODYSSEY CHOICE Ⅰ trial［J］.Journal of Clinical Lipidology，2020，14（5）：707-719.

［22］ 王同，王豐云，張倩倩，等.纖維蛋白原/白蛋白比值預測冠狀動脈慢性完全閉塞病變側(cè)支循環(huán)形成及預后的價值［J］.中華全科醫(yī)學，2021，19（10）：1637-1641.

［23］ GUZIK T J，MOHIDDIN S A，DIMARCO A，et al.COVID-19 and the cardiovascular system：implications for risk assessment，diagnosis，and treatment options［J］.Cardiovascular Research，2020，116（10）：1666-1687.

［24］ LANZA G A，RUSCIO E，INGRASCIOTTA G，et al.Relation of vascular dilator function and cardiac autonomic function with coronary angiography findings in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome［J］.European Heart Journal Acute Cardiovascular Care，2020，22：2048872620918714.

［25］ N?GELE M P，HAUBNER B，TANNER F C，et al.Endothelial dysfunction in COVID-19：current findings and therapeutic implications［J］.Atherosclerosis，2020，314：58-62.

（收稿日期：2023-02-27）

（本文編輯薛妮）