[摘要]晝夜節(jié)律是生物體中以24 h為周期的活動變化，與毛發(fā)密切相關(guān)。本文就晝夜節(jié)律的紊亂對毛發(fā)生物鐘基因、生長周期及毛囊結(jié)構(gòu)的影響，以及毛發(fā)生物鐘基因和頭發(fā)中的皮質(zhì)醇含量的變化與晝夜節(jié)律的關(guān)聯(lián)展開綜述，以期深入研究晝夜節(jié)律與毛發(fā)的相關(guān)性，旨在為相關(guān)疾病的診治提供參考。

[關(guān)鍵詞]晝夜節(jié)律；毛發(fā)；生物鐘；生物鐘基因；毛囊

[中圖分類號]R758.71" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2023）12-0200-03

Research Progress of the Relationship between Circadian Rhythm and Hair

ZHU Yuqi，SONG Xiuzu

（Departmet of Dermatology，Hangzhou Third Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310009，Zhejiang，China）

Abstract： Circadian rhythm is a 24-hour cycle of activity changes in organisms， which is closely related to hair. This paper reviews the effects of circadian rhythm disorder on hair biological clock gene， growth cycle and hair follicle structure， as well as the relationship between the circadian rhythm and the changes of hair clock gene and the content of cortisol in hair. The in-depth study of the relationship between circadian rhythm and hair will provide reference for the diagnosis and treatment of related diseases.

Key words： circadian rhythm; hair; biological clock; biological clock gene; hair follicle

晝夜節(jié)律是一種在生物體中廣泛存在的內(nèi)源性振蕩的生物過程。生物鐘基因如CLOCK、PER（Period）和CRY（Cryptochrome）等在體內(nèi)幾乎每個細胞都有表達，并通過正負反饋循環(huán)來調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律以維持約24 h的周期[1]。晝夜節(jié)律受環(huán)境影響，其中最突出的環(huán)境刺激因素是光周期及明暗循環(huán)，但與溫度變化無顯著相關(guān)性[2]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律變化影響毛發(fā)生長周期，通過毛發(fā)又可以監(jiān)測晝夜節(jié)律。因此，闡明晝夜節(jié)律與毛發(fā)的關(guān)系具有重要意義，現(xiàn)綜述如下。

1" 晝夜節(jié)律

生物鐘是一種內(nèi)源性的自主時鐘，在沒有外界刺激的情況下通過影響多種基因的表達來調(diào)控生物體的不同功能。中央時鐘位于脊椎動物下丘腦的視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN），是一種內(nèi)在起搏器，具有自發(fā)的放電頻率和約24 h的有節(jié)奏的基因表達。中央時鐘被認為可以同步絕大多數(shù)組織和細胞中的外周時鐘[3]。核心時鐘基因CLOCK、BMAL1（Brain and muscle arnt-like 1）、PER、CRY和NR1D（Nuclear receptor subfamily 1 group D）等通過轉(zhuǎn)錄反饋環(huán)驅(qū)動生物鐘。CLOCK和BMAL1的異源二聚體，通過與啟動子中的E-box元件結(jié)合以激活包括PER和CRY在內(nèi)的目標基因。異二聚化的PER和CRY蛋白從細胞膜轉(zhuǎn)移到細胞核，反過來抑制CLOCK和BMAL1的轉(zhuǎn)錄活性。被稱為外周時鐘的晝夜節(jié)律振蕩器位于大多數(shù)外周器官中，包括肝、心、肺、骨骼肌和脂肪組織等，在皮膚與毛發(fā)中也存在生物鐘[4]。生物鐘在不同的生物體中進化，以平衡外部環(huán)境變化和內(nèi)部生理活動。晝夜節(jié)律使生物體擁有對周圍環(huán)境的強大適應能力。而由于倒時差、輪班工作或其他生活方式因素而擾亂晝夜節(jié)律時，會對健康產(chǎn)生不良影響，增加癌癥、心血管疾病或代謝紊亂等疾病的風險[5]。

2" 晝夜節(jié)律影響毛發(fā)生長

2.1 晝夜節(jié)律與毛發(fā)生物鐘基因：Lin KK等[6]研究發(fā)現(xiàn)生物鐘基因與毛發(fā)的生長周期同步調(diào)節(jié)，其中CLOCK基因在休止期和生長期早期的次級毛基質(zhì)中的顯著表達，次級毛基質(zhì)中含毛發(fā)生長的前體細胞，提示CLOCK基因與毛發(fā)生長有關(guān)。在CLOCK和BMAL1突變的小鼠毛囊中觀察到細胞生長延遲，磷酸化Rb（Retinoblastoma）蛋白水平降低和有絲分裂細胞缺乏。這表明生物鐘基因可通過控制細胞周期來調(diào)控毛發(fā)生長。Watabe Y等[7]研究發(fā)現(xiàn)BMAL1表達缺失的小鼠剃毛后背部毛發(fā)再生延遲。在小鼠觸須毛囊中BMAL1和其他生物鐘基因表達有節(jié)律性；人毛囊毛乳頭細胞中，BMAL1的抑制影響毛發(fā)生長相關(guān)基因的表達。提示BMAL1基因參與調(diào)控毛發(fā)的生長。Hattammaru M等[8]采集不同輪班計劃的男性夜班工人胡須毛囊樣本，進行實時PCR檢測PER3、NR1D1和NR1D2基因的表達，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律的紊亂影響人毛囊PER3和NR1D2的表達水平，并與紊亂程度相關(guān)。Sato M等[9]給予受試者不同的光刺激：第一天均給予7 h弱光（50 lx）刺激，第二天分別給予12 h強光（5 000 lx）或弱光（50 lx）刺激后，再給予7 h弱光（50 lx）刺激。并于實驗期間多次采集頭發(fā)樣本后發(fā)現(xiàn)，強光照射后人頭皮毛囊細胞PER1、PER2、PER3、CRY1、CRY2、NR1D1和DEC1（Differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1）的表達無明顯變化，而NR1D2在強光條件下的表達較弱光條件有增強的趨勢。證明相對短時間的光刺激對人類生物鐘基因的表達影響較小，人類生物鐘基因表達的改變可能需要相對長時間的強光暴露。

2.2 晝夜節(jié)律與毛發(fā)生長周期：毛發(fā)生長經(jīng)歷生長期、退行期、休止期三個時期。Deshayes N等[10]對日間工作和輪班工作人員的枕部皮膚進行分析后發(fā)現(xiàn)：長期的晝夜節(jié)律紊亂影響生物鐘通路蛋白的表達，并與人毛囊間表皮角質(zhì)形成細胞、人毛囊角質(zhì)形成細胞和人毛囊毛乳頭干細胞特性的改變相關(guān)。證明時鐘通路破壞所引起的體內(nèi)長期晝夜節(jié)律紊亂影響人體皮膚和毛發(fā)前體細胞的再生特性，而使用時鐘通路調(diào)節(jié)劑（如褪黑素）可以逆轉(zhuǎn)時鐘通路破壞所誘導的負面效應。Al-Nuaimi Y等[11]分離人毛囊進行器官培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在沒有中樞生物鐘的影響下，人毛囊生物鐘基因PER1的表達依賴于毛發(fā)生長周期，沉默PER1、BMAL1或CLOCK基因使毛囊生長期顯著延長。證實外周生物鐘基因可以調(diào)控人毛發(fā)生長周期。

光是控制晝夜節(jié)律的最強同步器，外界光線的改變可以通過眼睛引導SCN的中央時鐘來調(diào)節(jié)組織的節(jié)律活動，并同步外周組織以適應晝夜節(jié)律。內(nèi)在光敏感視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞是眼睛中除視桿細胞和視錐細胞外第三種感光細胞。PTEN（Phosphatase and tensin homolog）基因可通過PI3K-AKT（Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B）途徑調(diào)控毛囊干細胞（Hair follicle stem cells，HFSC）的數(shù)量和大小，并維持多能干細胞的基因穩(wěn)定性；PTEN基因的缺失將介導BMAL1的激活，并維持HFSC的靜默狀態(tài)[12]。

2.3 晝夜節(jié)律與毛發(fā)結(jié)構(gòu)：Elsaid AG等[13]通過人工光源改變?nèi)焉镄挛魈m大白兔的晝夜節(jié)律，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂使母體褪黑素顯著降低，而皮質(zhì)酮含量無顯著差異。母體晝夜節(jié)律紊亂時，新生兔背部皮膚的表皮厚度及毛囊數(shù)量明顯減少，增殖細胞核抗原陽性細胞減少，膠原表面積增加。超微結(jié)構(gòu)檢查顯示：表皮細胞間隙較寬，橋粒連接破壞。早期毛囊也可見核凹陷、空泡化和線粒體腫脹。真皮成纖維細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的池出現(xiàn)擴張，內(nèi)含電子致密物質(zhì)。證明光誘導的晝夜節(jié)律紊亂會引起新生兔皮膚包括毛囊在內(nèi)的結(jié)構(gòu)完整性的破壞。

2.4 晝夜節(jié)律與脫發(fā)：雄激素性脫發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）是一種雄激素依賴性、遺傳相關(guān)的脫發(fā)。睪酮的分泌被證明遵循晝夜節(jié)律[7]。對中國的年輕男性模式脫發(fā)人群進行的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[14]：AGA的嚴重程度與不良睡眠習慣相關(guān)。睡眠習慣影響晝夜節(jié)律，睡得晚或睡眠質(zhì)量差都會增加患上更嚴重AGA類型的風險。在腫瘤的放射治療中，脫發(fā)也是常見副作用之一。有絲分裂使毛發(fā)在早上比晚上生長得更快，并且有絲分裂細胞對輻射高度敏感。在有絲分裂高峰期，早上對小鼠生長期毛囊進行γ輻射時，會導致比晚上有絲分裂水平下降時更多的脫發(fā)[15]。由于人類和小鼠具有相反的靜息期和活躍期，晝夜節(jié)律相反，在人類中晚上的輻射可能會比早上的輻射導致更多的脫發(fā)。因此，在放射治療中，早上進行治療可能會減少毛囊損傷[16]。

3" 毛發(fā)中的晝夜節(jié)律

3.1 通過毛囊細胞監(jiān)測晝夜節(jié)律：晝夜節(jié)律紊亂與多種疾病相關(guān)，進行生物鐘基因節(jié)律表達及晝夜節(jié)律的監(jiān)測對疾病的預防和治療十分必要。Akashi M等[17]用實時PCR法檢測以3 h為間隔、全天候收集的頭發(fā)樣本總RNA的基因表達發(fā)現(xiàn)：PER3、NR1D1和NR1D2基因的表達表現(xiàn)出晝夜節(jié)律波動。在對健康受試者清醒、進餐和睡眠后的頭皮毛囊細胞分別進行采樣研究發(fā)現(xiàn)，毛囊細胞中生物鐘基因表達的晝夜節(jié)律準確地反映個體行為節(jié)律。進一步研究發(fā)現(xiàn)，輪班工人的生物鐘基因表達節(jié)律和生活方式之間存在嚴重的時滯，生活方式的延遲與生物鐘基因表達的延遲并不同步。由于輪班工人生物鐘基因的異常表達參與各種生理過程下游基因的表達，可增加心臟病發(fā)作、中風和猝死的風險，因此，可以通過監(jiān)測晝夜節(jié)律的變化來評估工作條件是否會干擾生物鐘的功能。在健康人的胡須毛囊細胞中，PER1和PER3的mRNA水平也被觀察到表現(xiàn)出較強的晝夜節(jié)律，因此，外周細胞中PER1和PER3有可能作為監(jiān)測晝夜節(jié)律的生物標志物[18]。

典型晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙（Circadian rhythm sleep-wake disorders，CRSWD）是一種患者習慣性睡眠時間與社會時間表不同步的疾病。而其中隱匿性CRSWD（Latent circadian rhythm sleep-wake disorders，LCRSWD）患者可能通過強迫自己同步化社會時間表以對抗生理驅(qū)動的嗜睡，但這會導致其他睡眠問題。Akashi M等[19]在三個時間點（醒來后、下午和睡前，間隔約8 h）全天候收集頭皮毛囊，進一步驗證了晝夜節(jié)律相位估計的可靠性，并確定了LCRSWD患者的潛在檢測標準：歸因于晝夜節(jié)律驅(qū)動的睡意延遲。Lee T等[1]基于10個生物鐘基因在人毛囊細胞不同時間的表達模式和一系列驗證，建立了內(nèi)源性時鐘估計模型（Endogenous clock estimation model，eCEM），并選擇了其中的6個基因[PER1、PER3、CLOCK、CRY2、NPAS2（Neuronal PAS domain protein 2）和NR1D2]作為最佳模型，其預測時間與實際時間的誤差范圍為3.24 h。因此，在eCEM的基礎(chǔ)上可以通過人毛囊細胞監(jiān)測晝夜節(jié)律是否失衡，從而用于相關(guān)疾病的診療。

3.2 通過頭發(fā)皮質(zhì)醇水平監(jiān)測睡眠質(zhì)量：皮質(zhì)醇是下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）軸的終產(chǎn)物，在應激狀態(tài)或伴有應激增強的慢性疾病中增加。睡眠與HPA軸的功能相聯(lián)系，其中睡眠障礙與HPA軸基礎(chǔ)活動的增加直接相關(guān)，并表現(xiàn)出高皮質(zhì)醇水平。一項對日班工人與輪班工人睡眠質(zhì)量和頭發(fā)皮質(zhì)醇濃度（Hair cortisol concentration，HCC）的橫斷面研究表明，輪班工作不僅與較高的HCC相關(guān)，還與睡眠障礙的風險增加相關(guān)。HCC在輪班工作和睡眠障礙中起中介作用。因此，HCC可以被認為是輪班工作晝夜節(jié)律紊亂的早期標志物，有助于睡眠障礙的早期檢測和管理[20]。唾液皮質(zhì)醇是短期或日常應激反應的理想指標，頭發(fā)皮質(zhì)醇可能在更長時間內(nèi)（至少4個月）更顯著地反映基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平，從而反映縱向皮質(zhì)醇產(chǎn)生[21]。隨著HCC越來越多地被視為HPA軸活動的標志，補充睡眠障礙患者唾液、血漿或尿中皮質(zhì)醇濃度的數(shù)據(jù)，可以為睡眠質(zhì)量的監(jiān)測提供新的生物標志物，改善晝夜節(jié)律[22]。

4" 小結(jié)

本文對晝夜節(jié)律與毛發(fā)的相關(guān)性研究進展進行了綜述與討論。晝夜節(jié)律紊亂干擾毛發(fā)正常生長，導致毛發(fā)性質(zhì)改變及脫發(fā)。毛發(fā)中生物鐘基因的波動與皮質(zhì)醇濃度的增高也代表了晝夜節(jié)律的紊亂。但晝夜節(jié)律在脫發(fā)中參與的具體環(huán)節(jié)尚未完全闡明，對晝夜節(jié)律的進一步研究，對包括脫發(fā)在內(nèi)的毛發(fā)變化與疾病具有重要意義。

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[收稿日期]2022-11-29

本文引用格式：朱宇琪，宋秀祖.晝夜節(jié)律與毛發(fā)的相關(guān)性研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（12）：200-202.