[摘要]現(xiàn)代生活節(jié)奏快、壓力大等原因，使得越來越多的人受到病理性脫發(fā)的困擾。目前脫發(fā)的治療方法仍存在多種挑戰(zhàn)，例如藥物療效、副作用、患者依從性、毛囊移植的不利結(jié)局等因素。近年來，再生醫(yī)學和毛發(fā)組織工程領(lǐng)域的顯著進步，為脫發(fā)的干細胞療法帶來了新希望?；诟杉毎闹委煼椒ǎ梢栽趯嶒炇噎h(huán)境中產(chǎn)生毛發(fā)樣結(jié)構(gòu)或操縱其天然生態(tài)位中的細胞以重建毛囊?，F(xiàn)階段基于干細胞的脫發(fā)治療可分為三類：干細胞移植、干細胞條件培養(yǎng)基的使用及干細胞外泌體的使用。本文主要總結(jié)使用基于干細胞的方法進行脫發(fā)治療的最新進展。

[關(guān)鍵詞]毛囊；干細胞；生態(tài)位；毛囊移植；脫發(fā)

[中圖分類號]R459.9" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2023）12-0207-04

Progress in the Application of Stem Cells in Hair Regeneration

YANG Qian1，2，LI Min1，2，WANG Gang1，2，DIAO Bo1，2，LIU Yueping1，2

（1.Department of Medical Laboratory Center，General Hospital of the Central Theater Command，Wuhan 430000，Hubei，China; 2.Hubei Key Laboratory of Central Nervous System Tumor and Intervention，Wuhan 430000，Hubei，China）

Abstract： Owing to the fast-paced and stressful nature of modern life， an increasing number of people suffer from pathological hair loss. Throughout the current available therapies for hair loss， there are still multiple challenges， such as drug efficacy side effects， patients’ compliance， unfavorable outcomes of follicular transplantation and some unpredictable effects that restrict its application. Recently， remarkable advances in the fields of regenerative medicine and hair tissue engineering have offered new hope for hair loss therapies. Through cell-based approaches， it is possible to generate hair-like structures or manipulate cells in their natural ecological niche in a laboratory setting to reconstruct hair follicles. To date， stem cell based therapy approaches can be divided into three categories： stem cell transplantation， stem cell derived conditioned medium and stem cell derived exosomes. We highlight a review of recent advances in hair loss treatment via cell-based approaches.

Key words： hair follicle; stem cell; niche; hair follicle transplantation; hair loss

現(xiàn)代生活節(jié)奏快、壓力大以及人們經(jīng)常熬夜、抽煙等原因，使得越來越多的人受到病理性脫發(fā)困擾。病理性脫發(fā)是臨床上常見的一組以毛發(fā)減少為特征的皮膚病。遺傳（雄激素性脫發(fā)）、激素紊亂（甲狀腺疾病、胰島素抵抗）、自身免疫性疾?。ò叨d、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、營養(yǎng)障礙、環(huán)境因素（藥物、紫外線輻射）、心理因素（壓力、拔毛癖）和老化等多種因素可引起脫發(fā)。這些破壞性因素擾亂毛發(fā)周期并降低干細胞活性和毛囊再生能力。嚴重影響人的心理狀態(tài)及生活質(zhì)量，尤其對于女性群體而言，脫發(fā)所帶來的不美觀更容易給女性患者帶來較大的心理傷害。

目前，治療脫發(fā)的藥物有限，市場上只有口服非那雄胺和外用米諾地爾兩種治療雄激素性脫發(fā)（Androgenic alopecia，AGA）的藥物獲得美國FDA批準，但副作用較大，療效存在較大個體差異、用藥時間長，患者依從性較差難以持續(xù)用藥[1]。一項針對1 495例AGA男性患者使用5%米諾地爾的調(diào)查結(jié)果顯示：使用2個月后，3%患者有頭皮燒灼感、2%患者有頭疼、1.3%頭皮癢，此外，有高達15.3%患者認為米諾地爾使用方法太繁瑣而難以堅持，只有45%患者可以堅持4～6個月，1%患者能堅持使用1年[2]。盡管毛發(fā)移植術(shù)已經(jīng)比較成熟，但仍存在成活率不高，供區(qū)不足等缺點。對于大面積（尤其6級以上脫發(fā)）脫發(fā)患者，很不適合進行該手術(shù)。因此需要探索出更加安全、有效的治療方法。

干細胞是一類具有自我復制和分化潛能的細胞亞群，因其免疫原性低、強分化、旁分泌及再生能力，已用于多種疾病的治療研究，成為生物醫(yī)學領(lǐng)域的熱點。據(jù)報道，干細胞及其衍生物可促進毛囊再生發(fā)育，改善受損毛囊微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)脫發(fā)發(fā)生[3]。因此，本文對基于干細胞的方法治療脫發(fā)的最新研究進展做一綜述。

1" 毛囊干細胞、生態(tài)位及應用研究

毛囊是皮膚的微型器官，由廣泛的細胞群組成，這些細胞之間的相互作用在毛囊的產(chǎn)生、維持和更新中發(fā)揮著重要作用，特別是干細胞[4]。干細胞的活性受周圍微環(huán)境的控制，即所謂的“生態(tài)位”。毛囊干細胞（Hair follicle stem cells，HFSCs）位于稱為“隆突”（Bulge）的特殊區(qū)域。在人類中，隆突位于皮脂腺腺導管開口下方，即毛囊外根鞘向外隆起的部分，為毛囊干細胞生態(tài)位。HFSCs主要以整合素α6、β1、β4、CK15、CD34、CD200、CK19等為表面標志物的[5]，可以移至生發(fā)基質(zhì)區(qū)，成為祖細胞，然后形成內(nèi)、外根鞘和毛干；它不僅可以支持毛干的生長，還能重構(gòu)新的表皮和皮脂腺[6]。在瘢痕性脫發(fā)中，包括皮膚性紅斑狼瘡和扁平苔蘚，隆突周圍的炎性細胞浸潤導致HFSCs不可逆轉(zhuǎn)的丟失[7-8]。在非瘢痕性脫發(fā)中，例如斑禿和AGA，毛囊祖細胞受損，但是HFSCs被保留，顯示了這種情況的潛在可逆性[9]。重要的毛囊生態(tài)位成分還包括具有間充質(zhì)身份的細胞—真皮乳頭細胞（Dermal papilla cells，DPCs）和真皮鞘細胞（Dermal sheath cells）。

在使用HFSCs自體移植時，真皮干細胞與間充質(zhì)細胞結(jié)合，與上皮干細胞共同作用，形成新的毛囊。同時，以Wnt/β-catenin信號通路為代表的多種激活/抑制信號通路的共同作用下，毛囊干細胞被激活并開啟調(diào)控毛發(fā)生長發(fā)育的各個過程，并降低局部炎癥的發(fā)生率。Deng YD等[10]通過給斑禿小鼠模型注射106個毛囊干細胞，每周1次，持續(xù)3周，免疫熒光分析數(shù)據(jù)顯示，毛囊干細胞在體外和體內(nèi)，均能顯著減少小鼠脫毛，降低脫發(fā)區(qū)域周圍炎癥的發(fā)生率。Gentile P等[11]通過將人毛囊干細胞用于治療AGA患者，在治療第23周和第44周時，觀察發(fā)現(xiàn)患者的毛發(fā)密度分別增加了（33.0±7.5）%和（27.0±3.5）%，患者的毛發(fā)厚度和密度均顯著增加，為HFSCs治療脫發(fā)提供了一定的臨床數(shù)據(jù)支持。

然而，由于HFSCs原代培養(yǎng)鑒定周期較長、費時費力，目前正在開發(fā)研究提高毛囊自體干細胞使用效力的方法?？紤]到毛囊的發(fā)育依賴于表皮干細胞與間充質(zhì)干細胞在真皮乳頭中的相互作用。因此，為了實現(xiàn)毛囊再生，必須再生各種干細胞及其生態(tài)位[12]。Kageyama T等[13]開發(fā)了一種通過細胞組織在體外大規(guī)模制備毛囊胚芽的方法，將表皮和間充質(zhì)細胞混合懸浮接種在由透氧硅樹脂制成的微孔陣列芯片中，制備出大量毛囊胚芽，并發(fā)育成毛囊和毛干。Behnaz B等[14]通過3D打印技術(shù)重現(xiàn)毛囊微環(huán)境中細胞的生理三維構(gòu)象，在體外人體皮膚結(jié)構(gòu)中生成毛囊。該方法可實現(xiàn)體外生成完整的含毛囊的人體皮膚，然而無論是HFSCs還是真皮乳頭細胞，其提取、分離、培養(yǎng)及提純難度均較大，細胞劑量以及生物學功能均很難達到臨床要求。但這些研究表明，生物組織工程技術(shù)通過重現(xiàn)毛囊中各種干細胞及其生態(tài)位可能會生成功能全面的毛囊，將為脫發(fā)再生療法提供一定科學依據(jù)。

2" 胚胎和成體干細胞的應用研究

胚胎干細胞（Embryonic stem cell，ESCs，簡稱ES、EK或ESC細胞）是早期胚胎（原腸胚期之前）或原始性腺中分離出來的一類細胞，是一種能夠自我復制更新，并具備能分化為三胚層細胞潛能的全能干細胞。大多數(shù)毛囊發(fā)育研究的結(jié)果主張使用胚胎或新生兒毛囊細胞來提高毛發(fā)重建的成功率，為了再生頭發(fā)，更合理的方法是在體外形成毛囊，并通過移植將毛囊置于所需的微環(huán)境中。在這方面，Hiroki T等[15]最新研究表明，在體外將人胚胎干細胞誘導分化后將其移植內(nèi)源性毛細胞群完全損傷的小鼠耳蝸內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植細胞能夠分化成為毛發(fā)和支持細胞。Zhao H等[16]通過利用含有維A酸（RA）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP4）和抗壞血酸（AA）的培養(yǎng)基促使人胚胎干細胞高效分化為角質(zhì)形成細胞。Tezuka K等[17]用3D“器官胚芽法”復制了外胚層起源組織的胚胎器官形成。該方法利用胚胎或成體干細胞的上皮細胞和間充質(zhì)細胞，在膠原凝膠中重組形成具有生物工程功能的毛囊胚芽，生成毛囊和毛干，可以實現(xiàn)原位毛發(fā)再生。經(jīng)過生物工程處理的毛發(fā)具有天然毛囊和毛干的結(jié)構(gòu)，并與周圍的宿主組織形成了連接，顯示了利用成體干細胞實現(xiàn)生物工程器官替換的潛力。這些研究在體外成功誘導形成了毛囊的外胚層，為進一步完整構(gòu)建毛囊奠定了基礎(chǔ)，但仍需加大臨床實驗驗證其作用機制及效果。

3" 脂肪源性干細胞的應用研究

脂肪源性干細胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）是從個體脂肪組織中分離、體外培養(yǎng)獲得的一類間充質(zhì)干細胞，它與其他干細胞相比，具有獨特的旁分泌調(diào)節(jié)功能。由于缺乏免疫原性、易獲得、多潛能、易分化并具有強大的血管再生能力，ADSCs是再生醫(yī)學中熱點。毛囊周圍由皮下脂肪細胞和真皮包裹，對維持毛囊細胞的正常生長具有重要作用。ADSCs及其分泌物介導多種皮膚再生機制，如傷口愈合、抗雄激素和抗氧化保護，這種保護會在缺氧的條件下得到增強。其分泌的物質(zhì)包括血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，bFGF），肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、外泌體等可刺激毛囊生長，調(diào)節(jié)毛發(fā)周期，使更多毛囊進入生長期，從而促進毛發(fā)的再生[18-21]。Park BS等[21]對39例患者在頭皮區(qū)域連續(xù)12周進行ADSCs外泌體微針注射，結(jié)果進行毛發(fā)分析發(fā)現(xiàn)，毛發(fā)密度和厚度均呈現(xiàn)顯著改善。研究表明炎癥細胞浸潤導致頭皮局部炎癥反應幾乎發(fā)生在所有的脫發(fā)類型中，同時氧化應激反應也會伴隨著炎癥的發(fā)展而發(fā)生，進一步造成毛囊損傷，導致脫發(fā)發(fā)生[22]。而ADSCs則可以通過抑制相關(guān)免疫細胞的增殖分化，并能減少抗體分泌，具有一定的抗炎、抗氧化應激作用，從而減少對毛囊的損傷。Won CH等[23]通過細胞和分子生物學實驗證明ADSCs可以拮抗雄激素，并能降低其下游產(chǎn)物活性氧造成的毛囊上皮細胞的凋亡率，促進毛乳頭細胞增殖，從而增加毛囊存活率，促進毛發(fā)生長，而頭皮血供情況也是造成脫發(fā)發(fā)生的一個重要因素。Xiong BJ等[24]將0.3 ml ADSCs懸浮液移植到小鼠背部，結(jié)果顯示VEGF的濃度增加，脂肪組織中血管密度增加；一定程度上表明ADSCs可通過分泌相關(guān)因子改善毛囊周圍局部血運情況，而起到促進毛發(fā)再生的作用，為科研臨床提供了實驗依據(jù)。

4" 臍帶間充質(zhì)干細胞的應用研究

臍帶間充質(zhì)干細胞（Umbilical cord blood-deried mesenchymal stem cells，UCB-MSCs）是存在于新生兒臍帶組織中的一種多能干細胞，能被誘導分化成各種組織及器官。UCB-MSCs是國內(nèi)大部分干細胞臨床研究的首選來源，易獲取，沒有倫理限制，免疫原性弱，具備高效再生能力和分化潛能[25]。此外，華頓氏膠（Wharton’s jelly）是一種包裹在臍帶血管周圍的組織，它含有極少量的細胞和大量的細胞外基質(zhì)（ECM）成分。去細胞化的華頓氏膠基質(zhì)包含TGF-β、膠原、纖連蛋白和固生蛋白，是一種天然的生物相容性3D基質(zhì)，可在體外和體內(nèi)確保細胞的黏附、滲透、生長和增殖，可用于組織工程和再生醫(yī)學[26]。Bak DH等[27]為了研究人UCB-MSCs對毛發(fā)的促進作用，將hUCB-MSCs注射于脫毛小鼠背部皮膚的多個部位，發(fā)現(xiàn)毛發(fā)、毛囊明顯新生。有研究學者[28]發(fā)現(xiàn)UCMSCs可分化成真皮乳頭樣組織、表皮樣細胞、汗腺樣細胞等，上調(diào)上皮化、新生血管化和纖維增生的基因表達，從而促進毛囊的發(fā)育毛發(fā)再生。Oh HA等[29]研究發(fā)現(xiàn)，將DPC和UCB-MSCs共培養(yǎng)后，檢測發(fā)現(xiàn)DPC細胞分泌生長因子的能力顯著升高，將其培養(yǎng)上清液藥物局部注射進受試患者頭皮，以周為周期發(fā)現(xiàn)，患者毛發(fā)密度和生長速度均顯著提升，表明了hUCB-MSCs通過旁分泌機制促進毛發(fā)生長。

5" 誘導多能干細胞

誘導多能干細胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）是來源于自體體細胞或其他類型的細胞在體外培養(yǎng)后得到的干細胞，具有自我更新能力及多向分化潛能，是由日本科學家山中伸彌（獲2012年諾貝爾醫(yī)學獎）發(fā)現(xiàn)，為包括脫發(fā)在內(nèi)的幾乎所有人類疾病帶來了再生醫(yī)學新方法[30]?，F(xiàn)在，我們可以重新編程脫發(fā)患者的體細胞（如：血液或皮膚細胞）產(chǎn)生自體iPSC，并可誘導分化為多種細胞，如毛乳頭細胞、上皮細胞、黑素細胞和構(gòu)成功能性毛囊的其他細胞類型，為毛囊的生成提供了無限的細胞來源[30]。周化騰等[31]為了研究iPSC對HFSC的作用就通過調(diào)控SOX2、KLF4、OCT4和c-Myc）4個轉(zhuǎn)錄因子，重編程人尿液細胞為iPSCs；再通過調(diào)節(jié)維A酸（RA）、BMP-4、EGF信號通路，將iPSCs誘導分化成HFSCs。Veraitch O等[32]利用iPSC誘導間充質(zhì)干細胞，再使用含有BFGF及Wnt、BMP信號通路激活劑的培養(yǎng)基成功培育出具有毛乳頭細胞特性的細胞群，并將其與人角質(zhì)形成細胞混合均勻后注射進小鼠皮下組織中，觀察發(fā)現(xiàn)有促進毛發(fā)結(jié)構(gòu)再生的作用。Lee J等[33]為了觀察iPSCs誘導分化成毛囊細胞的特點，通過調(diào)控TGFβ、FGF信號通路，將hiPSC誘導分化成上皮細胞及神經(jīng)鞘細胞，成功構(gòu)建出與正常毛囊細胞及組織生物學特征均很相似的皮膚器官。但是也存在一定的風險，比如iPSc誘導分化不完全，純度和數(shù)量都還存在爭議。因此，了解基于iPSc的臨床治療和毛發(fā)再生效果之間的相互作用，對于研究毛發(fā)再生的技術(shù)進步至關(guān)重要。

6" 干細胞衍生物的應用研究

干細胞衍生條件培養(yǎng)基（Conditioned medium，CM）以及干細胞源性外泌體最近也被廣泛研究應用，干細胞在增殖分化的過程中會分泌大量的細胞因子至上清中，因其是無細胞培養(yǎng)基，無腫瘤發(fā)生風險、易收獲，同時研究者發(fā)現(xiàn)其可誘導HFSC再激活、發(fā)育毛發(fā)周期和毛囊再生[14]。干細胞外泌體是細胞分泌的小囊泡，通過攜帶包括轉(zhuǎn)錄因子、細胞因子充當細胞間的信號傳導，外泌體已被證明是旁分泌的重要調(diào)節(jié)因子，特別是真皮乳頭狀細胞衍生的外泌體，能夠釋放細胞因子可能對毛囊再生及毛發(fā)生長具有重要意義。Rajendran RL等[34]將干細胞分泌的外泌體對小鼠進行皮下注射，觀察發(fā)現(xiàn)，與對照組相比實驗組能促進毛囊再生及毛發(fā)生長；外泌體通過分泌細胞因子促進乳頭狀細胞的增殖，從而促進毛發(fā)生長。Shin H等[35]在一項使用ADSC-CM治療27例女性脫發(fā)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，治療12周后毛發(fā)密度和厚度增加，無嚴重不良反應。Won CH等[23]研究也表明，ADSC-CM的應用可使體外培養(yǎng)的人真皮乳頭細胞（DPCs）增殖提高130%。TakY J等[36]對38例AGA患者進行了ADSC-CM的療效和安全性評估隨機雙盲對照實驗，其中29例男性每天2次使用ADSC-CM外用涂抹頭皮后，至16周和對照組相比，毛發(fā)數(shù)量增加率為28.1%和7.1%，毛發(fā)直徑顯著改善率為14.2%和6.3%，無論是毛發(fā)密度和厚度均有顯著性改善。CM和外泌體在其天然生態(tài)位中誘導HFSCs以刺激再生過程是一種有前途的無細胞方法。然而為了增加臨床轉(zhuǎn)化的可能性，標準化干細胞的培養(yǎng)、CM的收集、保存和驗證，以及外泌體的分離是不可避免的。

7" 小結(jié)和展望

隨著組織工程及再生醫(yī)學的不斷發(fā)展，防脫生發(fā)領(lǐng)域的研究發(fā)展也越來越多，由毛囊功能異常誘發(fā)的雄激素性禿發(fā)、斑禿等也越來越被人們所重視；而基于干細胞的組織工程療法從種子細胞和細胞微環(huán)境等方面促進毛囊再生發(fā)育毛發(fā)生長，在防脫生發(fā)方面的作用也日漸明顯；易于獲取、增殖能力強，大部分干細胞分離培養(yǎng)操作方法基本趨向成熟，很短時間內(nèi)能擴增幾十至幾百倍，3D打印技術(shù)更是讓體外擴增培養(yǎng)再生毛囊成為可能。但是也確實存在很多問題，比如各種干細胞在治療脫發(fā)過程的中如何實現(xiàn)干細胞的有效歸巢，如何實施更加精確有效的誘導分化，分化產(chǎn)物如何精確定位分布并保持功能完整，干細胞純度及質(zhì)量的保證，應用第幾代次內(nèi)的細胞，細胞使用劑量以及實驗效果等問題需要進一步的研究解決；需要更強有力的臨床研究來更好地評估其作用機制、療效、安全性、益處及局限性。

雖然干細胞在毛發(fā)再生中的應用備受期待，但對其生物安全性的擔憂阻礙了其臨床應用。CM或外泌體誘導HFSCs以刺激毛囊再生發(fā)育是比較有前景的新方法，它們作為非侵入性遞送系統(tǒng)的組合，在相同療效的情況下，將會增加患者依從性，并帶來更大便利。然而，更多的隨機、對照雙盲實驗需要來確認CM或外泌體在刺激毛發(fā)再生中的作用機制，標準化的操作規(guī)范以及監(jiān)管制度都需要進一步完善。

[參考文獻]

[1]Kanti V，Messenger A，Dobos G，et al.Evidence-based （S3） guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men - short version[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2018，32（1）：11-22.

[2]Mapar M A，Omidian M.Is topical minoxidil solution effective on androgenetic alopecia in routine daily practice？[J].J Dermatolog Treat，2007，18（5）：268-270.

[3]Toyoshima K E，Ogawa M，Tsuji T.Regeneration of a bioengineered 3D integumentary organ system from iPS cells[J].Nat protocols，2019，14（5）：

1323-1338.

[4]崔曉，曾維惠，夏育民.毛囊發(fā)育與周期性生長的調(diào)控信號研究進展[J].中國皮膚性病學雜志，2019，33（9）：1081-1084.

[5]Ohyama M.Use of human intra- tissue stem/progenitor cells and induced pluripotent stem cells for hair follicle regeneration[J].Inflamm Regen，2019，39：4.

[6]Houschyar K S，Borrelli M R，Tapking C，et al.Molecular mechanisms of hair growth and regeneration： current understanding and novel paradigms[J].Dermatology，2020，236（4）：271-280.

[7]Ohyama M，Terunuma A，Tock C L，et al.Vogel， Characterization and isolation of stem cell-enriched human hair follicle bulge cells[J].J Clin Invest，2006，116（1）：249-260.

[8]Elmaadawi I H，Mohamed B M，Ibrahim Z A S，et al.Stem cell therapy as a novel therapeutic intervention for resistant cases of alopecia areata and androgenetic alopecia[J].J Dermatolog Treat，2018，29（5）：431-440.

[9]Garza L A，Yang C C，Zhao T，et al.Bald scalp in men with androgenetic alopecia retains hair follicle stem cells but lacks CD200-rich and CD34-positive hair follicle progenitor cells[J].J Clin Invest，2011，121（2）：613-622.

[10]Wei Y D，Yu Y Z，Wei W，etal. Hair follicle-derived mesenchymal stem cells decrease alopecia areata mouse hair loss and reduce inflammation around the hair follicle[J].Stem Cell Res Ther，2021，12（1）：548-559.

[11]Gentile P，Scioli M G，Bielli A，et al.Stem cells from human hair follicles： first mechanical isolation for immediate autologous clinical use in androgenetic alopecia and hair loss[J].Stem Cell Investig，2017，4：58.

[12]Chuong C M，Cotsarelis G，Stenn K.Defining hair follicles in the age of stem cell bioengineering[J].J Invest Dermatol，2007，127（9）：

2098-2100.

[13]Kageyama T，Yoshimura C，Myasnikova D，et al. Spontaneous hair follicle germ （HFG） formation in vitro， enabling the large-scale production of HFGs for regenerative medicine[J].Biomaterials，2018，154：291-300.

[14]Bakhshandeh B，Zarrintaj P，Oftadeh M O，et al.Tissue engineering; strategies， tissues， and biomaterials[J].Biotechnol Genet Eng Rev，2017，33（2）：144-172.

[15]Hiroki T，Anna D，Jessica A.et al.Selective ablation of cochlear hair cells promotes engraftment of human embryonic stem cell-derived progenitors in the mouse organ of Corti[J].Stem Cell Res Ther，2021，12（1）：352-366.

[16]Zhao H，Shao Y，Li H，et al.A novel method to reconstruct epithelial tissue using high-purity keratinocyte lineage cells induced from human embryonic stem cells[J].Cell Cycle （Georgetown， Tex），2019，18（3）：264-273.

[17]Tezuka K，Toyoshima K E，Tsuji T.Hair follicle regeneration by transplantation of a bioengineered hair follicle germ[J].Methods Mol Biol，2016，1453：71-84.

[18]Lee A，Bae S，Lee S H，et al.Hair growth promoting effect of dermal papilla like tissues from canine adipose-derived mesenchymal stem cells through vascular endothelial growth factor[J].J Vet Med Sci，2017，78（12）：1811-1818.

[19]Abe Y，Tanaka N.Roles of the hedgehog signaling pathway in epidermal and hair follicle development， homeostasis， and cancer[J].J Dev Biol，2017，5（4）：12.

[20]Won C H，Yoo H G，Kwon O S，et al.Hair growth promoting effects of adipose tissue-derived stem cells[J].J Dermatol Sci，2010，57（2）：134-137.

[21]Park B S，Choi H I，Huh G，et al.Effects of exosome from adipose-derived stem cell on hair loss： A retrospective analysis of 39 patients[J].J Cosmet Dermatol，2022，21（5）：2282-2284.

[22]Shin H，Won C H，Chung W K，et al. Up-to-date clinical trials of hair regeneration using conditioned media of adipose-derived stem cells in male and female pattern hair loss[J].Curr Stem Cell Res Ther，2017，12（7）：524-530.

[23]Won C H，Park G H，Wu X，et al.The basic mechanism of hair growth stimulation by adipose-derived stem cells and their secretory factors[J].Curr Stem Cell Res Ther，2017，12（7）： 535-543.

[24]Xiong B J，Tan Q W，Chen Y J，et al.The effects of platelet-rich plasma and adipose-derived stem cells on neovascularization and fat graft survival[J].Aesthetic Plast Surg，2018，42（1）：1-8.

[25]劉青武，何秀娟，張金超，等.干細胞在皮膚創(chuàng)面修復應用中的研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（6）：159-164.

[26]Chen Y W，Shen Y F，Ho C C，et al.Osteogenic and angiogenic potentials of the cell-laden hydrogel/mussel-inspired calcium silicate complex hierarchical porous scaffold fabricated by 3D bioprinting[J].Mater Sci Eng C Mater Biol App l，2018，91：679-687.

[27]Bak D H，Lee E，Choi M J，et al.Protective effects of human umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells against dexamethasoneinduced apoptotic cell death in hair follicles[J].Int J Mol Med，2020，45（2）：556-568.

[28]Yoon H S，Kang J I，Kim S M，et al.Norgalanthamine stimulates proliferation of dermal papilla cells via anagen-activating signaling pathways[J].Biol Pharm Bull，2019，42（1）：139-143.

[29]Oh H A，Kwak J，Kim B J，et al.Migration inhibitory factor in conditioned medium from human umbilical cord blood-derived mesenchymal stromal cells stimulates hair growth[J].Cells，2020，9（6）：1344-1364.

[30]Antonella P，Alexey V T.The rise of induced pluripotent stem cell approach to hair restoration[J].Plast Reconstr Surg，2021，148（6S）：39S-46S.

[31]周化騰，李長明，王利祥，等.人尿液細胞來源的誘導多能干細胞定向分化為毛囊干細胞[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床，2020，40（11）：6.

[32]Veraitch O，Mabuchi Y，Matsuzaki Y，et al.Induction of hair follicle dermal papilla cell properties in human induced pluripotent stem cell-derived multipotent LNGFR（+）THY-1（+） mesenchymal cells[J].Sci Rep，2017，7：42777.

[33]Lee J，Rabbani C C，Gao H，et al.Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells[J].Nature，2020，582（7812）：399-404.

[34]Rajendran R L，Gangadaran P，Bak S S，et al.Extracellular vesicles derived from MSCs activates dermal papilla cell in vitro and promotes hair follicle conversion from telogen to anagen in mice[J].Sci Rep，2017，7（1）：15560.

[35]Shin H，Ryu H H，Kwon O，et al.Clinical use of conditioned media of adipose tissue-derived stem cells in female pattern hair loss： a retrospective case series study[J].Int J Dermatol，2015，54（6）：730-735.

[36]Tak Y J，Lee S Y，Cho A R，et al.A randomized， double-blind， vehicle-controlled clinical study of hair regeneration using adipose-derived stem cell constituent extract in androgenetic alopecia[J].Stem Cells Transl Med，2020，9（8）：839-849.

[收稿日期]2022-01-04

本文引用格式：楊前，李敏，王剛，等.干細胞在毛發(fā)再生中的應用進展[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（12）：207-211.