黎鑄 秦儉 羅素新 黃畢

[基金項目：重慶醫(yī)科大學未來醫(yī)學青年創(chuàng)新團隊支持計劃（NO.0184）

通信作者：黃畢，E-mail：huangbi120@163.com]

【摘要】轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）是一種浸潤性心肌病，近年來越來越受到重視。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，ATTR-CM的誤診率和漏診率均較高。隨著對該疾病的重視及研究的深入，近年來對ATTR-CM的認識取得了一定的進展。生物標志物對疾病的診斷具有重要價值，雖然目前尚無ATTR-CM特異性的生物標志物，但一些生物標志物已被證實和ATTR-CM相關(guān)，對ATTR-CM的輔助診斷具有一定的價值。現(xiàn)綜述近年來與ATTR-CM相關(guān)的生物標志物的進展。

【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。簧飿酥疚?；視黃醇結(jié)合蛋白；非天然甲狀腺素；多肽探針；神經(jīng)絲輕鏈

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Biomarkers in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy

LI Zhu，QIN Jian，LUO Suxin，HUANG Bi

（Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China）

【Abstract】Transthyretin amyloid cardiomyopathy （ATTR-CM） is an infiltrative cardiomyopathy，and recently more attention has been paid on it. Due to the lack of specificity of clinical manifestations，there remains substantial delay between initial symptoms and diagnosis. The understanding of ATTR-CM has made some progress with the attention to the disease in recent years. Biomarkers are of great value in the diagnosis of diseases. Although there is lack of specific biomarker for ATTR-CM at present，some biomarkers have been confirmed to be related to ATTR-CM and have certain value in the auxiliary diagnosis of ATTR-CM. This article reviews the recent progress of biomarkers related to ATTR-CM.

【Key words】Transthyretin amyloid cardiomyopathy; Biomarkers; Retinol-binding protein; Nonnative transthyretin; Peptide probes; Neurofilament light chain

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。╰ransthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）是一種由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉積引起的浸潤性心肌病。TTR主要由肝臟產(chǎn)生，負責轉(zhuǎn)運甲狀腺素和視黃醇。正常情況下TTR為可溶性四聚體，不會形成淀粉樣纖維。當衰老或TTR基因單個核苷酸發(fā)生突變時，四聚體狀態(tài)的TTR解離為單體，錯誤折疊為淀粉樣纖維沉積于組織中導致淀粉樣變，心臟受累時稱為ATTR-CM。ATTR-CM分為野生型（wild-type? transthyretin amyloidosis，ATTRwt）和遺傳突變型（mutated transthyretin amyloidosis，ATTRm），前者是由于衰老導致ATTR沉積，后者由TTR基因突變所致。ATTR-CM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為心室肥厚、心力衰竭和心律失常等心血管疾病常見癥狀，其他非心血管系統(tǒng)的癥狀包括腕管綜合征、椎管狹窄和外周神經(jīng)病變等。

由于ATTR-CM的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，既往對該疾病的認識不足，常常導致漏診、誤診或延遲診斷。近年來ATTR-CM越來越受到重視，相關(guān)共識對該疾病的篩查和診斷也提出了規(guī)范的流程[1]，對ATTR-CM診斷、危險分層與預后相關(guān)的生物標志物也取得了一定的進展[2]?，F(xiàn)就近年來ATTR-CM相關(guān)的生物標志物的進展做一綜述。

1? 常規(guī)心力衰竭生物標志物

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）和肌鈣蛋白是心力衰竭相關(guān)的標志物。在ATTR-CM患者中，BNP（NT-proBNP）的升高可能與淀粉樣物質(zhì)沉積在間質(zhì)使心臟舒張功能下降導致心肌細胞充盈壓升高有關(guān)，一定程度上也可作為心肌淀粉樣變浸潤程度的替代指標[3]。有研究顯示，和非ATTR-CM導致的心力衰竭患者相比，ATTR-CM所致的心力衰竭患者NT-proBNP水平升高更明顯[4]，其變化水平也和ATTR-CM患者的預后相關(guān)[5]。

與BNP（NT-proBNP）類似，肌鈣蛋白在心臟淀粉樣變患者中也常常升高，但不同類型的心臟淀粉樣變升高特點不同。一項研究[6]評估了高敏肌鈣蛋白T（high sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）在鑒別不同類型心臟淀粉樣變中的價值，該研究檢測了96例心臟淀粉樣變患者[40例ATTRwt、33例ATTRm和23例輕鏈型淀粉樣變性（amyloid light chain， AL）]和91例心肌病和經(jīng)活檢證實無淀粉樣變的對照組的血清hs-cTnT水平。結(jié)果顯示，各種心臟淀粉樣變組的hs-cTnT水平中位數(shù)均高于正常對照組，其中AL組最高（0.073 ng/mL），其次為ATTRwt組（0.048 ng/mL），最低為ATTRm組（0.032 ng/mL）[6]。此外，有研究[7]發(fā)現(xiàn)，與BNP比較，hs-cTnT與心肌TTR沉積的相關(guān)性更好，這些生物標志物可綜合評估ATTR患者中TTR的沉積程度。

由于BNP（NT-proBNP）和肌鈣蛋白在心臟淀粉樣變患者中常升高，這兩個生物標志物常常被納入ATTR-CM風險評分系統(tǒng)[8-9]。Mayo診所對360例診斷為ATTRwt的患者以肌鈣蛋白T 0.05 ng/mL和NT-proBNP 3 000 pg/mL為切點值建立了ATTRwt的風險評分系統(tǒng)，將患者分為三組，第一組兩個生物標志物都在切點值以下，第二組兩個生物標志物之一在切點值以上，第三組兩個生物標志物都在切點值以上[10]。三組患者4年后的中位存活率分別為57%、42%和18%[10]，提示肌鈣蛋白和NT-proBNP結(jié)合可為患者的提供預后信息。由于淀粉樣變也常累及腎臟，Gillmore等[11]將NT-proBNP和估計的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）構(gòu)建風險評估系統(tǒng)，該系統(tǒng)來源于英國的869例ATTR-CM患者，結(jié)合NT-proBNP和eGFR將患者分為三組，一組為NT-ProBNP≤3 000 ng/L和eGFR≥45 mL/min（Ⅰ期），第二組為僅滿足其中之一（Ⅱ期），第三組為NT-ProBNP＞3 000 ng/L且eGFR＜45 mL/min（Ⅲ期）。結(jié)果顯示，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的中位生存期分別為69、47和24個月[11]。最近，日本學者報道，包括hs-cTnT、BNP和eGFR三個指標在內(nèi)的評分系統(tǒng)可作為日本ATTRwt患者疾病進展、療效和預后的評估[12]。這些風險評分的優(yōu)點是方法簡便，采用常規(guī)的化學發(fā)光法檢測血液標本即可實現(xiàn)，易于推廣，且可動態(tài)評估不同階段患者的預后，目前ESC指南也推薦將NT-proBNP和肌鈣蛋白作為ATTR-CM患者疾病進展的指標[13]，但這些評分系統(tǒng)由于變量少，可能受個體化影響，預測效能有限。

2? TTR

TTR是一種在肝臟合成的同源四聚體蛋白，其主要功能是轉(zhuǎn)運甲狀腺素和視黃醇。ATTR的主要發(fā)病機制是TTR四聚體不穩(wěn)定并解離成單體后錯誤折疊，聚集形成淀粉樣纖維沉積到組織中。因此，循環(huán)中的TTR值可作為ATTR-CM活動程度和治療反應的間接標志物。

目前可采用ELISA法及免疫比濁法測定血清TTR值，正常血清TTR范圍為18～45 mg/dL，結(jié)果可能會受營養(yǎng)狀況、肝腎功能、皮質(zhì)類固醇治療和慢性炎癥的影響。在116例經(jīng)活檢證實的ATTRwt患者中，比較了基線TTR值≥18 mg/dL和＜18 mg/dL患者的生存時間，前者的中位生存期為4.1年，后者為2.8年，提示較低的TTR水平與ATTRwt預后不良有關(guān)[14]。此外，研究也顯示，較低的TTR水平與心力衰竭的發(fā)生風險增高相關(guān)。Greve等[15]分析了哥本哈根16 967例研究對象低TTR水平與發(fā)生心力衰竭的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TTR水平低的人群發(fā)生心力衰竭的相對風險增加40%～60%，在這些人群中，與ATTRwt和健康人群相比，ATTRm患者的血漿TTR值較低。

藥物治療也會影響ATTR-CM患者循環(huán)中的TTR水平，且不同機制的藥物對TTR的影響也不同。通過小干擾RNA治療ATTR-CM后患者血漿TTR水平的中位數(shù)下降了81%[16]。Patisiran是阻止TTR蛋白翻譯的藥物，和小干擾RNA相似也可以導致循環(huán)中TTR水平降低[16]。相比而言，目前常用的氯苯唑酸是一類穩(wěn)定TTR的藥物，通過結(jié)合到TTR蛋白中的甲狀腺激素結(jié)合部位防止TTR四聚體解離，因此會增加循環(huán)中TTR的水平。一項研究[17]評估了72例ATTR-CM患者接受氯苯唑酸治療的TTR水平，發(fā)現(xiàn)平均TTR值增加了34.5%。此外，對一種新型的TTR穩(wěn)定劑acoramidis進行的二期臨床試驗[18]也顯示，49例ATTR-CM患者（38例ATTRwt和11例ATTRm）治療28 d后低劑量組的TTR增加了36%，高劑量組的TTR增加了51%。

與傳統(tǒng)心力衰竭標志物相比，血漿TTR水平因直接和ATTR-CM疾病發(fā)生相關(guān)，具有較高的特異性。其次，血漿TTR水平受其他心臟疾病的干擾程度較小，且目前的研究顯示血漿TTR水平與ATTR-CM患者的預后和心力衰竭的發(fā)生有較為確切的關(guān)系，可用于ATTR-CM患者治療效果的評估。但對于并存肝腎功能損害、慢性炎癥或接受皮質(zhì)醇治療的患者，血漿TTR水平情況可能會受到影響。此外，商品化的血漿TTR檢測試劑盒目前尚未在臨床廣泛使用。

3? 視黃醇結(jié)合蛋白4

視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）在肝臟和脂肪組織中合成，從尿液中排出，主要功能是轉(zhuǎn)運視黃醇或維生素A，具有穩(wěn)定TTR四聚體的功能，目前可通過試劑盒采用ELISA法測定血清中的RBP4。TTR基因突變會引起RBP4與視黃醇解離，導致尿中RBP4排出增多，從而使血清濃度降低。通過全表型組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，RBP4和TTR基因存在關(guān)聯(lián)，共同影響ATTR的臨床表型[19]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，RBP4還可能與發(fā)病年齡相關(guān)。Santos等[20]對318例ATTR患者進行了包括RBP4在內(nèi)的多種基因的單核苷酸多態(tài)基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RBP4的4個單核苷酸多態(tài)變異與ATTR的發(fā)病年齡相關(guān)，其中2個與晚發(fā)相關(guān)，2個與早發(fā)相關(guān)。Arvanitis等[21-22]評估了RBP4作為ATTR-CM生物標志物的可行性，比較了27例ATTRm和47例對照人群的RBP4水平，發(fā)現(xiàn)ATTRm患者的血清RBP4水平低于對照組[21]，在另一組相似的隊列中也得出了相同的結(jié)論[22]。最近有研究[23]顯示，RBP4水平可作為ATTR患者的篩查標志物，有助于早期識別無臨床癥狀的患者。與循環(huán)TTR相似，RBP4可能也是ATTR-CM的標志物，它的潛在優(yōu)勢可能在于早期識別臨床無癥狀患者。但和TTR類似，商品化的試劑盒尚未在臨床廣泛應用，且檢測費用也較高，限制了其廣泛開展。

4? 非天然轉(zhuǎn)甲狀腺素和多肽探針

轉(zhuǎn)甲狀腺素四聚體解離成單體時發(fā)生錯誤折疊和聚合，形成包括寡聚體和淀粉樣纖維在內(nèi)的一系列聚集結(jié)構(gòu)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為非天然轉(zhuǎn)甲狀腺素（nonnative transthyretin，NNTTR）。目前可通過雙抗體夾心ELISA法測定血漿NNTTR值，這種新的試驗通過反復加熱和冷卻單體TTR來誘導NNTTR產(chǎn)生，并用他們來配置特定抗體。最近有一項研究[24]探討了NNTTR在V30M TTR攜帶者和野生型TTR非攜帶者中作為診斷和預后的生物標志物的可能性。該研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)V30M TTR攜帶者在癥狀出現(xiàn)前即能檢測到血漿NNTTR水平的增高，而在使用氯苯唑酸治療后NNTTR水平顯著降低[24]，但NNTTR的直接檢測方法有一定的局限性，特別是淀粉樣變患者的NNTTR的動態(tài)變化和相互轉(zhuǎn)化可能導致空間構(gòu)型的變化，從而使檢測困難[25]。目前正在嘗試使用多肽探針間接測量NNTTR。Schonhoft等[26]開發(fā)了一種多肽探針，可有效結(jié)合在TTR錯誤折疊的位點中，因此，無論TTR基因型如何，這些多肽探針都可以定量測定NNTTR[26]。通過對32例ATTR患者使用多肽探針檢測發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性神經(jīng)病表型患者NNTTR增加[26]。在15例葡萄牙V30M ATTR多發(fā)性神經(jīng)病患者中，氯苯唑酸治療1年后使用多肽探針發(fā)現(xiàn)NNTTR顯著下降[26]。和其他生物標志物相比，NNTTR可通過多肽探針直接和間接定量，其特異性較高，但受TTR穩(wěn)定劑的影響[27]。目前該檢測方法尚處于科研階段，費用較高，如何在臨床中應用推廣還需要更多的研究。

5? 神經(jīng)絲輕鏈

神經(jīng)絲是神經(jīng)元軸突的主要組成部分，神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）是三種主要的神經(jīng)絲成分之一。NfL可采用ELISA法測定，其抗體多來自于和大鼠、牛的神經(jīng)絲輕鏈產(chǎn)生的交叉反應。最近，有研究評估了心臟淀粉樣變和NfL之間的相關(guān)性。一項對17例ATTRm患者與健康對照的研究[28]發(fā)現(xiàn)，ATTRm病例中NfL的平均值明顯高于對照組。在另一項研究中，Loser等[29]對比了14例有癥狀和6例無癥狀的TTR突變的多發(fā)性神經(jīng)病患者的NfL水平，發(fā)現(xiàn)有癥狀的患者NfL水平顯著高于無癥狀的患者，且NfL水平和神經(jīng)病變損害評分相關(guān)，可作為淀粉樣變早期診斷的指標，多個相關(guān)研究[30-32]也得出了相同的結(jié)論。此外，APOLLO試驗發(fā)現(xiàn)，伴有多發(fā)性神經(jīng)病的ATTRm患者NfL水平較健康對照高4倍，使用patisiran治療18個月后NfL水平及神經(jīng)病變損害評分均顯著下降[33]。這些結(jié)果提示神經(jīng)絲輕鏈和ATTR的相關(guān)性，可能成為檢測多發(fā)性神經(jīng)病、早期診斷ATTR及監(jiān)測疾病進展的生物標志物。然而，目前對NfL的研究主要集中在ATTR神經(jīng)病變，NfL在ATTR-CM中的作用及NfL可否作為ATTR-CM的生物標志物尚不清楚。

6? 血清游離輕鏈

AL和ATTR是心臟淀粉樣變最常見的兩種類型。血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）檢測有助于區(qū)分這兩種類型。人類抗體由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，輕鏈包括kappa和lambda，而sFLC可檢測kappa和lambda的數(shù)量以及它們的相對比例，異常的kappa/lambda比值可能提示AL[34]。因此，sFLC對于淀粉樣變的初始篩查是必不可少的環(huán)節(jié)。由于采用化學法和免疫固定電泳即可實現(xiàn)血和尿的輕鏈篩查，因此臨床應用方便。正常的sFLC水平對AL淀粉樣蛋白的陰性預測值為89%，sFLC陰性需進一步排查ATTR-CM[35-36]。此外，異常的sFLC水平不能可靠地區(qū)分AL和ATTR-CM，需要進行組織活檢[34]。雖然sFLC水平的異常主要見于AL，但部分ATTR-CM患者也存在sFLC升高和/或kappa/lambda比值異常，如合并存在單克隆免疫球蛋白病[37]。一項回顧性研究[37]分析226例經(jīng)活檢證實的ATTR-CM患者（155例ATTRwt和71例ATTRm），39%的ATTRwt和49%的ATTRm患者伴有單克隆免疫球蛋白病。此外，sFLC由腎臟排出，在慢性腎臟病患者中sFLC也可能升高[38]。因此，需綜合患者的臨床疾病，結(jié)合其他相關(guān)檢查明確sFLC的臨床意義。

7? 結(jié)語

ATTR-CM近年來被高度重視，生物標志物在ATTR-CM的篩查、診斷和預后評估中起著重要作用。雖然傳統(tǒng)的心力衰竭生物標志物如利鈉肽和肌鈣蛋白已作為ATTR-CM患者風險評估模型的因素，但它們并不是ATTR-CM的特異性生物標志物。越來越多的證據(jù)顯示，TTR、RBP4、NNTTR等可能是ATTR-CM特有的生物標志物。與傳統(tǒng)心力衰竭標志物相比，他們與ATTR-CM的關(guān)系更緊密，特異性更高，受其他心臟疾病的影響更小，這些特異性標志物的發(fā)現(xiàn)有利于降低疾病的漏診率和誤診率，對疾病的早期診斷及預后評估有重要意義，但這些標志物目前尚未在臨床廣泛應用，需要更多臨床和基礎研究進一步明確這些生物標志物對于ATTR-CM診斷、治療及預后評估的作用。

參 考 文 獻

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收稿日期：2023-02-09