王一碩 羅皓文 王晨旭 孫路軒 阿如汗 張茵 常盼

[基金項目：陜西省科技廳項目（2021JQ-787）；陜西省衛(wèi)健委項目（2021E023）；2022年省級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（S202211840036）

通信作者：常盼，E-mail：herepanpan@163.com]

【摘要】糖尿病心肌病是糖尿病患者死亡的主要原因之一，其發(fā)病機制尚未完全闡明。線粒體作為細(xì)胞能量工廠，與糖尿病心肌病的發(fā)病及進展密切相關(guān)。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，線粒體能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激增強、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和線粒體自噬等因素與糖尿病心肌病密切相關(guān)。近年來，線粒體動力學(xué)作為上述損傷機制的上游事件得到廣泛關(guān)注。現(xiàn)將重點闡述線粒體動力學(xué)在糖尿病心肌病的發(fā)病機制及演進過程中的研究進展。

【關(guān)鍵詞】糖尿病心肌??；線粒體動力學(xué)；融合；分裂；平衡

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Mitochondrial Dynamics in Diabetic Cardiomyopathy

WANG Yishuo1，LUO Haowen1，WANG Chenxu1，SUN Luxuan1，Aruhan1，ZHANG Yin1，CHANG Pan2

（1. Department of Anesthesia，the Second Clinical Medical College，Xian Medical College，Xian 710038，Shaanxi，China；2. Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Xian Medical College，Xian 710038，Shaanxi，China）

【Abstract】Diabetic cardiomyopathy is one of the main causes of death in diabetic patients，and its pathogenesis has not been fully elucidated. Mitochondria，as the cell's energy factories，are closely related to the occurrence and progression of diabetic cardiomyopathy. Previous studies have found that mitochondrial energy metabolism disorders，oxidative stress，calcium homeostasis imbalance，and mitochondrial autophagy are closely related to diabetic cardiomyopathy. In recent years，mitochondrial dynamics as an upstream event of these pathological mechanisms have attracted widespread attention. This article reviews the role of mitochondrial dynamics in the pathogenesis and progression of diabetic cardiomyopathy.

【Key words】Diabetic cardiomyopathy；Mitochondrial dynamics；Fusion；Fission；Balance

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是全球患病率最高的慢性病之一。國際糖尿病聯(lián)盟最新版世界糖尿病報告指出，1980—2022年糖尿病患者人數(shù)從1.08億增加到5.37億。其中，中國糖尿病患者人數(shù)為1.41億，占全球報告患者總?cè)藬?shù)的26.3%。據(jù)報道[1]，糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病最主要的并發(fā)癥之一，其以心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化和冠狀動脈微小血管病變?yōu)橹饕±硖卣?，并排除高血壓心臟病、冠心病、風(fēng)心病等其他心臟疾病的干擾[2]。DCM在DM患者中的發(fā)病率為16.9％，致死率和致殘率分別約為18％和22％。DCM早期不易被檢出，病變極易進展到終末期的心力衰竭[3]，最終可導(dǎo)致75％以上的DM患者死于心力衰竭[4]。因此，探究DCM的發(fā)病機制并進行早期干預(yù)，對DCM的預(yù)防與治療具有重要的意義。

線粒體是一種高度動態(tài)的細(xì)胞器，可進行連續(xù)循環(huán)的融合與分裂以改變線粒體形態(tài)、大小及位置，該生理過程被稱為線粒體動力學(xué)。研究[5]發(fā)現(xiàn)，線粒體可通過融合、分裂及自噬以補充和修復(fù)線粒體DNA及相關(guān)蛋白，給細(xì)胞提供能量，滿足機體能量需求。線粒體的氧化呼吸鏈?zhǔn)切募〖?xì)胞最主要的能量來源，因此線粒體的正常形態(tài)和功能對維持心肌細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在心肌細(xì)胞中，持續(xù)高血糖可通過抑制線粒體融合和促進線粒體分裂，破壞線粒體動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，進而引起線粒體能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激增強、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和線粒體自噬激活等，導(dǎo)致線粒體功能障礙，繼而引起心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化和冠狀動脈微小血管病變[6]等，促使DCM的發(fā)生與發(fā)展（圖1）[7]。

由于線粒體動力學(xué)平衡紊亂是DCM的主要促發(fā)因素，因此，維持線粒體動力學(xué)穩(wěn)態(tài)、促使線粒體發(fā)揮正常的功能可能是治療DCM的重要靶點?，F(xiàn)主要討論線粒體動力學(xué)在DCM發(fā)病及進展過程中的作用機制，以期為DCM的有效防治提供新思路和新靶點。

1線粒體融合與DCM

1.1線粒體融合蛋白

線粒體融合是線粒體形態(tài)改變的一種方式，其可導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)延長，腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）含量增加，以及各種線粒體活性物質(zhì)被轉(zhuǎn)移至新融合的線粒體中。在哺乳動物細(xì)胞中，線粒體融合蛋白1/2（mitofusin1/2，Mfn1/2）和視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy l，OPA1）通過調(diào)節(jié)相鄰兩個線粒體的外膜、內(nèi)膜和基質(zhì)融合等功能，使線粒體DNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物得以共享，修復(fù)受損的線粒體，從而維持線粒體遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性[8]。Mfn1和Mfn2定位于線粒體外膜，在缺乏Mfnl或Mfn2時，線粒體融合受抑制；當(dāng)Mfn1和Mfn2同時缺乏時，線粒體融合完全消失[9]。以上提示Mfnl及Mfn2在線粒體融合中發(fā)揮不可或缺的作用。OPA1作為線粒體動力學(xué)相關(guān)的蛋白質(zhì)合成GTP酶，在介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合過程中發(fā)揮重要作用。其經(jīng)歷不同位點的剪切后可形成長型OPA1（long-OPA1，L-OPA1）和短型OPA1（short-OPA1，S-OPA1）。L-OPA1錨定在線粒體內(nèi)膜上，它與Mfnl和Mfn2共同作用，介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合[10]。然而，線粒體產(chǎn)能不足或功能障礙時會導(dǎo)致金屬蛋白酶升高，進一步降解L-OPA1，從而打破其與內(nèi)膜的錨定，抑制線粒體融合。S-OPA1局限于線粒體膜間腔，主要參與線粒體氧化磷酸化以及線粒體嵴形態(tài)的重構(gòu)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，S-OPA1與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體接觸點的線粒體外膜分裂組件[線粒體蛋白動力相關(guān)蛋白1（dynamin-like protein 1，Drp1）和線粒體動力學(xué)蛋白49 kDa（mitochondrial dynamics proteins of 49 kDa，MiD49）]有共同定位，能夠促進線粒體分裂，但其作用機制尚不清楚。

1.2Mfn1/2與DCM

Mfn1和Mfn2是線粒體融合的關(guān)鍵蛋白。Mfn1通過調(diào)控線粒體嵴形態(tài)的重構(gòu)，減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）蓄積和細(xì)胞色素Ｃ的釋放，從而緩解心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，抑制心肌細(xì)胞凋亡[11]。Mfn2可通過調(diào)節(jié)自噬體的成熟以及提高自噬活性介導(dǎo)心肌細(xì)胞線粒體自噬的發(fā)生。然而，Mfn2的缺失可能加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，最終破壞心肌細(xì)胞線粒體的穩(wěn)態(tài)[12]。有實驗[13]表明，高糖處理原代培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞后，Mfn1/2泛素化現(xiàn)象明顯增加，并伴有線粒體膜電位降低和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放增加，進而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)異常和功能障礙。Mfn1/2同時敲除后，小鼠心肌細(xì)胞的線粒體氧化呼吸鏈耗氧量升高、能量產(chǎn)生減少，這可能與Mfn1/2缺乏導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ的活性及其亞基的穩(wěn)定性降低有關(guān)。有研究[14]顯示，在db/db小鼠心肌組織中，線粒體Mfn2表達減少，可能與過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達減少和過氧化物酶體增殖物激活受體α與Mfn2啟動子的結(jié)合減少有關(guān)。以上提示Mfn1和Mfn2兩種蛋白的協(xié)同作用對于心肌細(xì)胞線粒體的融合至關(guān)重要。

1.3OPA1與DCM

Morio等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在DM早期，高血糖和胰島素信號的缺陷導(dǎo)致線粒體融合蛋白的表達減少，尤其是OPA1的表達明顯受損，進而抑制線粒體融合。還有研究[16]顯示，OPA1敲除后通過破壞小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致胰島素抵抗和肥胖的發(fā)生。DM患者通過胰島素治療可以提高心肌細(xì)胞中OPA1的表達并促進線粒體融合，進而增強線粒體氧化磷酸化的能力，而在OPA1和Mfn2低表達的細(xì)胞中，胰島素治療對線粒體代謝的影響減弱[17]。以上研究提示，DCM中OPA1異常表達是影響心肌細(xì)胞線粒體融合并加重線粒體功能障礙的關(guān)鍵因素。

2線粒體分裂與DCM

2.1線粒體分裂蛋白

線粒體分裂是指線粒體分裂成多個較小線粒體，同時清除功能失調(diào)線粒體的過程，其發(fā)生受線粒體分裂相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)，主要有線粒體Drp1、線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission 1 protein，F(xiàn)is1）、線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）、線粒體動力學(xué)蛋白49kDa和51kDa（mitochondrial dynamics proteins of 49 kDa and 51 kDa，MiD49/51）[18]。Drp1是調(diào)控線粒體分裂的關(guān)鍵蛋白，它絕大多數(shù)以二聚體或多聚體的形式分布于細(xì)胞質(zhì)，在受到分裂信號刺激時，F(xiàn)is1等受體蛋白獨立或協(xié)同作用形成分裂位點，同時募集Drp1圍繞線粒體外膜聚集，進而水解GTP，在特定的分裂點收縮內(nèi)膜并使線粒體發(fā)生斷裂，完成分裂過程。進一步的研究[19]發(fā)現(xiàn)，不同修飾方式可影響Drp1的功能，其中以磷酸化修飾為主，如Drp1在Ser616和Ser585位點的磷酸化可促進線粒體分裂，而在Ser637位點的磷酸化可促使Drp1失活，抑制線粒體分裂。Fis1是線粒體外膜上的小分子錨定蛋白，它通過競爭性結(jié)合MiD51提高Drp1的活性并招募其到線粒體外膜聚集，促進分裂過程。Mff與Fis1相似，也錨定于線粒體外膜，過表達Mff可誘導(dǎo)線粒體分裂，而單獨過表達MiD49或MiD51可延長線粒體[17]。然而，在不表達Mff或MiD49/51的細(xì)胞系中，線粒體分裂部分被抑制，在Mff和MiD49/51均不表達的細(xì)胞系中，線粒體分裂完全被抑制[20]，以上表明Mff、MiD49/51協(xié)同作用參與線粒體分裂，但具體機制尚不明確。

2.2Drp1與DCM

H9C2大鼠心肌細(xì)胞經(jīng)高糖處理后，Drp1表達上調(diào)，導(dǎo)致線粒體分裂的發(fā)生，同時誘發(fā)ROS蓄積[21]。而使用Drp1抑制劑Mdivi-1可促進心肌細(xì)胞線粒體的融合，并延遲線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放和減少ROS的生成，從而減輕線粒體功能障礙[22]。這表明高糖中線粒體過度分裂可能與Drp1表達升高和ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)。研究[23]顯示，Mdivi-1下調(diào)Drp1表達的同時，還可以降低Drp1在Ser616位點的磷酸化水平并增加其在Ser637位點的磷酸化，從而避免高糖刺激下心肌細(xì)胞異常肥大的情況。然而，高糖導(dǎo)致線粒體過度分裂，也可能通過細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的激活，促進Drp1的Ser616位點磷酸化[24]。此外，敲低Drp1表達可緩解心肌細(xì)胞線粒體的功能障礙[25]。以上表明，Drp1是調(diào)節(jié)DCM損傷的重要分子之一。

2.3Fis1、Mff、MiD49/51與DCM

在血管功能減退的DM患者內(nèi)皮細(xì)胞中，F(xiàn)is1表達增加并伴有線粒體碎片化明顯，這一現(xiàn)象可以通過抑制Drp1表達而使其發(fā)生逆轉(zhuǎn)[26]，說明Drp1的低表達可影響Fis1的表達，進而促進線粒體分裂的發(fā)生。Yang等[27]實驗發(fā)現(xiàn)，MiD51和Mff表達減弱后，線粒體融合增強、分裂被抑制。而MiD51有較強的Drp1招募能力，可能是Drp1的一種分子支架[28]。宋元秀等[29]實驗研究也顯示MiD51可介導(dǎo)細(xì)胞缺氧/復(fù)氧后Drp1的轉(zhuǎn)位和活化。以上提示，MiD51可能是抑制線粒體分裂和減輕心肌細(xì)胞損傷的新靶點。Liu等[30]發(fā)現(xiàn)，Mff基因缺陷小鼠的心肌組織中線粒體密度下降、呼吸鏈功能不足，出現(xiàn)明顯的擴張型心肌病的表現(xiàn)。以上表明，F(xiàn)is1、Mff及MiD49/51在募集Drp1和調(diào)控線粒體分裂中發(fā)揮著重要作用。還有學(xué)者[31]認(rèn)為MiD51、Mff和Drp1之間有密切的關(guān)聯(lián)，但Fis1與Drp1的關(guān)聯(lián)較小。然而，關(guān)于線粒體分裂蛋白在DCM中的作用機制仍存在爭議，需要進一步深入研究。

3線粒體動力學(xué)異常與DCM

線粒體的融合和分裂由多種線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白介導(dǎo)，這兩個過程雖然獨立進行但高度協(xié)調(diào)。有研究[32]顯示，抑制Drp1的表達不僅引起Mfn1/2表達的降低，還可使L-OPA1水解形成S-OPA1，這表明細(xì)胞中調(diào)控線粒體分裂和融合的相關(guān)蛋白可能存在平衡機制。有相關(guān)研究[14]比較T2D患者和健康受試者，發(fā)現(xiàn)T2D患者細(xì)胞中Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白的表達降低。類似的，在肥胖大鼠中也發(fā)現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞中Mfn2的信使RNA和蛋白質(zhì)水平均降低，而Fis1的表達顯著上調(diào)[33]。以上表明，在多數(shù)DM患者的心肌中都出現(xiàn)線粒體動力學(xué)失衡的現(xiàn)象。

高糖誘導(dǎo)3周后，線粒體形態(tài)未發(fā)生明顯變化，誘導(dǎo)5周后，線粒體形態(tài)開始扭曲、體積縮小，基質(zhì)呈空泡狀、電子密度降低，并伴隨著OPA1水解增加。這些結(jié)果表明，DCM中線粒體動力學(xué)的漸進性破壞可能是由于損傷因素長期作用打破融合和分裂的動態(tài)平衡[34]。鄭宏庭等[35]實驗顯示，DM小鼠冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中OPA1表達降低并伴有Drp1表達明顯升高，提示DCM心肌細(xì)胞中存在明顯的線粒體動力學(xué)異常，且分裂增強、融合受阻。針對DM患者皮膚創(chuàng)緣的研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2表達降低，F(xiàn)is1表達上調(diào)。表明DM患者創(chuàng)口愈合受阻也與線粒體動力學(xué)失衡密切相關(guān)[36]。以上表明，維持心肌細(xì)胞線粒體動力學(xué)平衡可能是防治代謝相關(guān)心血管疾病有效的策略。

4其他線粒體相關(guān)機制與DCM

DM小鼠的研究[37]表明，超氧陰離子清除劑可以逆轉(zhuǎn)線粒體碎片化并減少OPA1的表達，這顯示ROS是損害線粒體融合的因素之一。ROS可以激活金屬蛋白酶，使L-OPA1被剪切為S-OPA1，抑制融合過程并引發(fā)線粒體嵴形態(tài)的重構(gòu)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡[38]。隨著血糖水平的升高，DM患者心肌細(xì)胞對脂肪酸的利用率呈明顯上升趨勢，這導(dǎo)致毒性脂肪酸中間產(chǎn)物（如神經(jīng)酰胺、二?；视偷龋┓e聚，增加蛋白激酶A錨定蛋白12的泛素化，進而調(diào)節(jié)Drp1的磷酸化，增強線粒體分裂[39]。線粒體作為細(xì)胞內(nèi)主要的鈣調(diào)節(jié)場所，能夠調(diào)控鈣離子的攝取與釋放，維持細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)。然而有實驗[40]發(fā)現(xiàn)，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DM小鼠心肌細(xì)胞線粒體通透性過度增加，導(dǎo)致鈣離子不斷釋放至細(xì)胞基質(zhì)，加劇細(xì)胞內(nèi)鈣超載。同時，基因敲除Mfn2可擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的連接，使其膜間距增寬，導(dǎo)致鈣信號的運輸障礙和線粒體呼吸功能減弱，影響心肌細(xì)胞的電生理活動。

5結(jié)語

線粒體是心肌細(xì)胞中制造能量的主要細(xì)胞器，是細(xì)胞代謝的中心，且在心臟含量中最高。在生理狀態(tài)下，線粒體通過調(diào)節(jié)融合和分裂的平衡，維持心肌細(xì)胞線粒體的穩(wěn)態(tài)。然而，在DCM發(fā)病早期，高血糖及胰島素信號通路障礙導(dǎo)致線粒體氧化呼吸鏈的能量生成減少，進而通過下調(diào)融合蛋白的表達和增加分裂蛋白來代償細(xì)胞的“能量缺口”。越來越多的證據(jù)[41]表明，DCM發(fā)病的核心是線粒體功能障礙，線粒體動力學(xué)是維持線粒體功能的基礎(chǔ)，而線粒體分裂和融合是維持線粒體動力學(xué)穩(wěn)態(tài)的重要保障。因此，通過干預(yù)異常的線粒體融合和分裂，以維持線粒體動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，可能是防治DCM的新靶點。然而，如何將調(diào)控線粒體動力學(xué)的基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐，仍需要進一步探索。

參 考 文 獻

[1]Fernandes CJ，Steigner ML，Piazza G，et al. Collaborative cardiology and pulmonary management of pulmonary hypertension[J]. Chest，2019，156（2）：200-202.

[2]中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會內(nèi)分泌與代謝病學(xué)專業(yè)委員會.糖尿病心肌病病證結(jié)合診療指南（2021-12-31）[J]. 世界中醫(yī)藥，2022，17（12）：1641-1653.

[3]張倩，衛(wèi)曉紅，陳潔，等.慢性心力衰竭常用動物模型的研究進展及其在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用[J].中國中藥雜志，2023，48（3）：614-624.

[4]Ritchie RH，Abel ED. Basic mechanisms of diabetic heart disease[J]. Circ Res，2020，126（11）：1501-1525.

[5]Audzeyenka I，Rachubik P，Typiak M，et al. Hyperglycemia alters mitochondrial respiration efficiency and mitophagy in human podocytes[J]. Exp Cell Res，2021，407（1）：112758.

[6]Zhao X，Liu S，Wang X，et al. Diabetic cardiomyopathy：clinical phenotype and practice[J]. Front Endocrinol，2022，13：1032268.

[7]Yu R，Liu T，Jin SB，et al. MIEF1/2 orchestrate mitochondrial dynamics through direct engagement with both the fission and fusion machineries[J]. BMC Biol，2021，19（1）：229-230.

[8]Huang S，Li Z，Wu Z，et al. DDAH2 suppresses RLR-MAVS-mediated innate antiviral immunity by stimulating nitric oxide-activated，Drp1-induced mitochondrial fission[J]. Sci Signal，2021，14（678）：eabc7931.

[9]Fajardo G，Coronado M，Matthews M，et al. Mitochondrial quality control in the heart：the balance between physiological and pathological stress[J]. Biomedicines，2022，10（6）：1375.

[10]Noone J，OGorman DJ，Kenny HC. OPA1 regulation of mitochondrial dynamics in skeletal and cardiac muscle[J]. Trends Endocrinol Metab，2022，33（10）：710-721.

[11]Bian W，Chen W，Nguyen T，et al. miR-199a overexpression enhances the potency of human induced-pluripotent stem-cell-derived cardiomyocytes for myocardial repair[J]. Front Pharmacol，2021，12：673621.

[12]Han S，Zhao F，Hsia J，et al. The role of Mfn2 in the structure and function of endoplasmic reticulum-mitochondrial tethering in vivo[J]. J Cell Sci，2021，134（13）：jcs253443.

[13]Inagaki S，Suzuki Y，Kawasaki K，et al. Mitofusin 1 and 2 differentially regulate mitochondrial function underlying Ca2+ signaling and proliferation in rat aortic smooth muscle cells[J]. Biochem Biophys Res Commun，2023，645：137-146.

[14]胡朗. Mfn2介導(dǎo)的線粒體動力學(xué)障礙在糖尿病心肌病中的作用及分子機制[D].空軍軍醫(yī)大學(xué)，2019.

[15]Morio A，Tsutsumi R，Kondo T，et al. Leucine induces cardioprotection in vitro by promoting mitochondrial function via mTOR and Opa-1 signaling[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2021，31（10）：2979-2986.

[16]徐佳. 黃連素通過調(diào)控SIRT1/Opa1通路改善肝胰島素抵抗的作用及機制研究[D].吉林：吉林大學(xué)，2020.

[17]Xu J，Zhang Y，Yu Z，et al. Berberine mitigates hepatic insulin resistance by enhancing mitochondrial architecture via the SIRT1/Opa1 signalling pathway[J]. Acta Biochim Biophys Sin，2022，54（10）：1464-1475.

[18]Chehaitly A，Guihot AL，Proux C，et al. Altered mitochondrial Opa1-related fusion in mouse promotes endothelial cell dysfunction and atherosclerosis[J]. Antioxidants，2022，11（6）：1078.

[19]Yu R，Jin SB，Ankarcrona M，et al. The molecular assembly state of Drp1 controls its association with the mitochondrial recruitment receptors Mff and MIEF1/2[J]. Front Cell Dev Biol，2021，9：706687.

[20]劉振華，劉銀姬，牛津，等.U50，488H抑制心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)Drp1線粒體轉(zhuǎn)位的作用及機制[J].心臟雜志，2020，32（6）：565-571.

[21]Ostaszewska-Bugajska M，Podgórska A，Szal B. Markers for mitochondrial ROS status[J]. Methods Mol Biol，2022，2363：199-213.

[22]Bland AR，Payne FM，Ashton JC，et al. The cardioprotective actions of statins in targeting mitochondrial dysfunction associated with myocardial ischaemia-reperfusion injury[J]. Pharmacol Res，2022，175：105986.

[23]Wu QR，Zheng DL，Liu PM，et al. High glucose induces Drp1-mediated mitochondrial fission via the Orai1 calcium channel to participate in diabetic cardiomyocyte hypertrophy[J]. Cell Death Dis，2021，12（2）：216.

[24]Alcántar-Fernández J，González-Maciel A，Reynoso-Robles R，et al. High-glucose diets induce mitochondrial dysfunction in Caenorhabditis elegans[J]. PloS One，2019，14（12）：e0226652.

[25]Robson A. A novel cardioprotective function for DRP1 inhibition[J]. Nat Rev Cardiol，2021，18（5）：306-307.

[26]Kim D，Sankaramoorthy A，Roy S. Downregulation of Drp1 and Fis1 inhibits mitochondrial fission and prevents high glucose-induced apoptosis in retinal endothelial cells[J]. Cells，2020，9（7）：1662.

[27]Yang J，Chen P，Cao Y，et al. Chemical inhibition of mitochondrial fission via targeting the DRP1-receptor interaction[J]. Cell Chem Biol，2023，30（3）：278-294.e11.

[28]劉小麗，廖達文，王星琛，等.BLOC-3介導(dǎo)Rab32線粒體定位改變對肝癌細(xì)胞生長的作用研究[J].中國癌癥防治雜志，2023，15（2）：129-137.

[29]宋元秀，崔鳴.線粒體動力學(xué)異常與相關(guān)心血管疾病[J].心血管病學(xué)進展，2021，42（2）：162-166.

[30]Liu A，Kage F，Higgs HN. Mff oligomerization is required for Drp1 activation and synergy with actin filaments during mitochondrial division[J]. Mol Biol Cell，2021，32（20）：ar5.

[31]Jin JY，Wei XX，Zhi XL，et al. Drp1-dependent mitochondrial fission in cardiovascular disease[J]. Acta Pharmacol Sin，2021，42（5）：655-664.

[32]Sultan A，Jacobson M，Adeghate E，et al. Effects of obesity and diabesity on heart rhythm in the Zucker rat[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2021，48（5）：735-747.

[33]Gilkerson R，De La Torre P，St Vallier S. Mitochondrial OMA1 and OPA1 as gatekeepers of organellar structure/function and cellular stress response[J]. Front Cell Dev Biol，2021，9：626117.

[34]Fealy CE，Mulya A，Lai N，et al. Exercise training decreases activation of the mitochondrial fission protein dynamin-related protein-1 in insulin-resistant human skeletal muscle[J]. J appl physiol，2014，117（3）：239-245.

[35]鄭宏庭，瞿華. 線粒體動力學(xué)與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2022，44（1）：64-68.

[36]Lorenzo-Almorós A，Cepeda-Rodrigo JM，Lorenzo ?. Diabetic cardiomyopathy[J]. Rev Clin Esp，2022，222（2）：100-111.

[37]Méndez-López I，Sancho-Bielsa FJ，Engel T，et al. Progressive mitochondrial SOD1G93A accumulation causes severe structural，metabolic and functional aberrations through OPA1 down-regulation in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Int J Mol Sci，2021，22（15）：8194.

[38]Ramzan R，Dolga AM，Michels S，et al. Cytochrome c oxidase inhibition by ATP decreases mitochondrial ROS production[J]. Cells，2022，11（6）：992.

[39]Li H. Physiologic and pathophysiologic roles of AKAP12[J]. Sci Prog，2022，105（3）：368504221109212.

[40]Yuan M，Gong M，Zhang Z，et al. Hyperglycemia induces endoplasmic reticulum stress in atrial cardiomyocytes，and mitofusin-2 downregulation prevents mitochondrial dysfunction and subsequent cell death[J]. Oxid Med Cell Longev，2020，2020：6569728.

[41]Zhi F，Zhang Q，Liu L，et al. Novel insights into the role of mitochondria in diabetic cardiomyopathy： molecular mechanisms and potential treatments[J].Cell Stress Chaperones，2023.DOI： 10.1007/s12192-023-01361-w.

收稿日期：2023-04-11