劉茹佳 辛小娟

摘要：隨著大量新藥的審批上市，藥物性肝損傷（DILI）發(fā)病率逐年升高，并可能影響患者原發(fā)病治療。DILI作為藥物不良反應(yīng)不可能被完全消滅，臨床目標(biāo)是通過(guò)預(yù)防和控制將其影響降至最低。本文綜述了DILI的危險(xiǎn)因素和DILI監(jiān)測(cè)以及再用藥的相關(guān)研究進(jìn)展。研究表明，某些因素在特定條件下可增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)早期識(shí)別DILI的危險(xiǎn)因素，合理監(jiān)測(cè)，注意再用藥的時(shí)機(jī)和方法，能夠減少DILI的發(fā)生或進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性與藥物性肝損傷; 危險(xiǎn)因素; 再治療

基金項(xiàng)目：重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目（2019ZDXM004）

Research advances in pathogenesis， risk factors， monitoring， and retreatment of? drug-induced liver injury

LIU Rujia， XIN Xiaojuan. （Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）

Corresponding author：XIN Xiaojuan， 1152592844@qq.com （ORCID：0000-0002-5463-9702）

Abstract：

With the approval and launch of a large number of new drugs， the incidence rate of drug-induced liver injury （DILI） is increasing year by year， which may affect the treatment of primary diseases. As an adverse drug reaction， DILI cannot be completely eliminated， and the clinical goal is to minimize its influence through prevention and control. This article reviews the research advances in the risk factors for DILI， the monitoring of DILI， and retreatment. Studies have shown that the risk of DILI can be increased by certain factors under some circumstances. Early identification of risk factors， rational monitoring， and focus on the timing and method for retreatment can reduce the development or progression of DILI and thus improve the prognosis of patients.

Key words：

Chemical and Drug Induced Liver Injury; Risk Factors; Retreatment

Research funding：

Chongqing Science and Health Joint Medical Research Project （2019ZDXM004）

藥物性肝損傷（DILI）是由各類(lèi)藥物、膳食補(bǔ)充劑乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。我國(guó)DILI患病率達(dá)23.8/100 000［1］。在西方國(guó)家DILI最常引起急性肝衰竭［2］。DILI多為輕中度損傷［3］，通常予以停藥和保肝治療可痊愈。但是合并女性、起病時(shí)AST水平升高、原患肝臟疾病、伴隨嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)等因素時(shí)，使用相同藥物可能誘導(dǎo)重度肝損傷或肝衰竭［3-4］，甚至造成慢性肝損傷，從而需要終身治療［5］。因此DILI重在預(yù)防，包括管理危險(xiǎn)因素、監(jiān)測(cè)病情、再用藥時(shí)機(jī)與方法3個(gè)方面。DILI暫無(wú)全因風(fēng)險(xiǎn)因素［6］，藥物、患者和醫(yī)療因素在某些特定條件下均可能增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文就DILI發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、監(jiān)測(cè)與再用藥的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 DILI的機(jī)制

目前認(rèn)為DILI是一個(gè)激活細(xì)胞死亡信號(hào)通路和免疫反應(yīng)的主動(dòng)過(guò)程。用藥后產(chǎn)生的活性代謝物、線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應(yīng)激啟動(dòng)了DILI［7］。藥物代謝或線(xiàn)粒體功能障礙可產(chǎn)生活性氧，引起細(xì)胞應(yīng)激，觸發(fā)自適應(yīng)細(xì)胞信號(hào)通路，激活抗氧化基因表達(dá)增加。如果氧化還原反應(yīng)失衡，將激活細(xì)胞死亡信號(hào)通路，最終線(xiàn)粒體膜或細(xì)胞膜通透性改變，肝細(xì)胞死亡。免疫反應(yīng)的觀點(diǎn)基于半抗原理論，即藥物的反應(yīng)代謝物作為半抗原，與肝內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成新抗原呈現(xiàn)在肝細(xì)胞表面，受CD8+T淋巴細(xì)胞攻擊，引起肝細(xì)胞型DILI；或者反應(yīng)性代謝物與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，集中在膽管細(xì)胞，引起膽汁淤積型DILI［8］。然而，不支持半抗原理論的學(xué)者認(rèn)為肝臟作為重要代謝器官有較強(qiáng)的天然免疫耐受，通常不會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)另一種假說(shuō)認(rèn)為活性代謝物與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）分子或T淋巴細(xì)胞受體形成非共價(jià)相互作用引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。

2 DILI的危險(xiǎn)因素

2.1 藥物因素

2.1.1 藥物種類(lèi) 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)導(dǎo)致DILI的藥物種類(lèi)主要有：中藥、草藥和膳食補(bǔ)充劑類(lèi)（26.81%），抗結(jié)核藥物類(lèi)（21.99%），抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%），其他抗感染藥物（6.08%），精神藥品（4.90%）［3］?！癏epaTox” “LiverTox”等網(wǎng)站可查閱最新致肝損傷藥物清單。依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)，藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)（DILIN）將藥物引起肝損傷可能性分為5類(lèi)（A類(lèi)，≥50例；B類(lèi)，12～49例；C類(lèi)，4～11例；D類(lèi)，1～3例；E類(lèi)，無(wú)）。該分類(lèi)對(duì)于臨床評(píng)估因果關(guān)系較為重要，可協(xié)助鎖定致肝損傷的藥物并診斷DILI。但該分類(lèi)基于已發(fā)表文獻(xiàn)，更適于長(zhǎng)期廣泛使用的藥物，對(duì)新藥或少用的藥物和草藥欠準(zhǔn)確。藥物種類(lèi)與年齡方面，Lucena等［7］研究發(fā)現(xiàn)抗生素和心血管藥物最有可能導(dǎo)致老年人發(fā)生肝損傷。機(jī)制方面，Li等［9］認(rèn)為藥物的親脂性，反應(yīng)代謝產(chǎn)物，中草藥和膳食補(bǔ)充劑成分摻假、污染以及加工差異均可能增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；線(xiàn)粒體與細(xì)菌在基因和結(jié)構(gòu)上有許多相似之處，故推測(cè)抗生素可能通過(guò)損害線(xiàn)粒體引起DILI。

2.1.2 藥物劑量和給藥方式 藥物過(guò)量是DILI的危險(xiǎn)因素之一。奧英妥珠單抗（Inotuzumab Ozogamicin）是治療復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病的有效藥物，但可能導(dǎo)致黃疸和肝竇阻塞綜合征。有研究［10］將急性淋巴細(xì)胞白血病患者隨機(jī)分配至每周肌注給藥組（第1天、第8天、第15天劑量分別為0.8、1.5、1.5 mg/m2）和每月給藥組（每3～4周1.3～1.8 mg/m2），結(jié)果顯示兩組療效（骨髓應(yīng)答率）相似，而按周給藥組膽紅素升高頻率低于按月給藥組。推測(cè)骨髓應(yīng)答率與肌注奧英妥珠單抗血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積相關(guān)，而與藥物峰值濃度無(wú)關(guān)。每月給藥組膽紅素升高頻率高可能與奧英妥珠單抗峰值濃度高有關(guān)。此外，成人使用對(duì)乙酰氨基酚超過(guò)4 g/d可導(dǎo)致潛在致命急性肝損傷［11］，這也是美國(guó)最常見(jiàn)的引起急性肝衰竭的病因之一。部分公眾認(rèn)為中藥“天然，無(wú)毒副作用”，故容易過(guò)量使用中藥，導(dǎo)致大量中藥相關(guān)肝損傷。給藥方式方面，宋雪艾等［12］基于國(guó)內(nèi)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)研究抗真菌藥物導(dǎo)致老年人群肝損傷現(xiàn)狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射劑型的抗真菌藥物相關(guān)肝損傷發(fā)生率高于口服劑型（73.2% vs 26.8%，P＜0.05）。可見(jiàn)安全的給藥劑量和口服給藥方式或許利于患者耐受治療。

2.1.3 酒精與藥物相互作用 慢性酒精中毒可通過(guò)消耗谷胱甘肽增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究［13-14］表明，酒精中毒與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷相關(guān)，也與房顫患者口服抗凝藥發(fā)生肝損傷相關(guān)。酒精作為CYP2E1誘導(dǎo)劑，可增加對(duì)乙酰氨基酚的毒性代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺的含量。Louvet等［15］發(fā)現(xiàn)過(guò)量飲酒（中位劑量80 g/d）是導(dǎo)致正常劑量的對(duì)乙酰氨基酚（≤6 g/d）誘導(dǎo)肝損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，Pukenyte等［16］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類(lèi)抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或?qū)σ阴０被拥人幬锿瑫r(shí)使用時(shí)，DILI 的發(fā)生率將增加?？赡艿脑颍阂皇巧鲜鏊幬锞懈螕p傷的病例報(bào)道，合用疊加肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；二是異煙肼具有肝藥酶抑制作用，可以減慢共用藥代謝從而引起肝損傷。

2.2 患者因素

2.2.1 年齡和基礎(chǔ)疾病 老年人肝腎廓清速率慢，血藥濃度相對(duì)較高，容易發(fā)生DILI。另外，Lucena等［7］認(rèn)為高齡增加DILI易感性可能有3種原因：一是隨著年齡增加，線(xiàn)粒體DNA拷貝數(shù)減少，發(fā)生異質(zhì)性積累，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙；二是肝再生速率減慢；三是衰老相關(guān)的炎癥狀態(tài)易激活免疫反應(yīng)?，F(xiàn)無(wú)證據(jù)表明年齡是所有DILI的危險(xiǎn)因素，最終肝病以外的疾病導(dǎo)致老年DILI患者病死率高于年輕患者［10］。

患者伴隨的基礎(chǔ)疾病、疾病用藥以及藥物相互作用均可增加特定藥物引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。例如伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的結(jié)核病患者可能同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物、抗結(jié)核藥物治療。期間系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的血管炎、藥物代謝負(fù)擔(dān)、利福平或吡嗪酰胺與非甾體抗炎藥物合用均可導(dǎo)致肝損傷。Sun等［13］進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg/HBeAg陽(yáng)性HBV攜帶者、并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Alb≤25 g/L是抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Alonso等［14］發(fā)現(xiàn)合并肝臟、膽囊和腎臟疾病，癌癥，貧血，心力衰竭和酒精中毒是口服抗凝劑的房顫患者發(fā)生肝損傷住院的預(yù)測(cè)因子。韓國(guó)Park等［17］的單中心研究指出，伴有糖尿病和高血壓是氟氧頭孢相關(guān)DILI的危險(xiǎn)因素。我國(guó)Kong等［18］基于全國(guó)藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行匹配病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示患有高脂血癥、心血管疾病、既往肝病和有手術(shù)史的患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)更高。另外，肥胖患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)可能高于非肥胖患者［9］。

2.2.2 基因 編碼HLA抗原、藥物代謝酶、肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因的多態(tài)性與DILI易感性密切相關(guān)。人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體（HLA基因復(fù)合體）位于第6號(hào)染色體上，由200多個(gè)基因組成。全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因研究已經(jīng)鑒定出50余個(gè)與DILI易感性有關(guān)的 HLA基因［19］。例如HLA-A*33∶01等位基因與多種結(jié)構(gòu)互不相同的藥物誘發(fā)的DILI強(qiáng)相關(guān)，包括非諾貝特、噻氯匹定、特比萘芬等；HLA-B*35∶01與何首烏相關(guān)DILI顯著相關(guān)［20-21］。藥物經(jīng)肝臟代謝涉及多種反應(yīng)和多種藥物代謝酶，代謝過(guò)程中可能產(chǎn)生一些引起肝損傷的活性代謝物。研究［22］發(fā)現(xiàn)具有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19基因多態(tài)性的肺結(jié)核患者長(zhǎng)期服用利福平較其他患者更容易發(fā)生肝損傷。肝細(xì)胞需經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體向膽汁輸送膽鹽和藥物代謝產(chǎn)物［5］。研究［23］顯示，膽汁酸鹽輸出泵和多耐藥相關(guān)蛋白3這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變的患者口服避孕藥、精神類(lèi)藥物、質(zhì)子泵抑制劑和某些抗生素時(shí)，其發(fā)生膽汁淤積型DILI的風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍。這些研究揭示了基因檢測(cè)在DILI領(lǐng)域的廣闊前景。但已經(jīng)識(shí)別的基因變異的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，故目前DILI相關(guān)基因檢測(cè)在臨床中應(yīng)用仍有限。

2.3 醫(yī)療因素 毛璐等［24］分析了北京市2013—2019年DILI相關(guān)醫(yī)療糾紛案例，醫(yī)方有責(zé)者較多（63.3%），涉案藥物中藥占比多于西藥（66.7% vs 20.0%）。醫(yī)方有責(zé)原因包括用藥前查問(wèn)缺失、治療期間缺乏監(jiān)測(cè)、違規(guī)處方和過(guò)失致藥物超量。該研究提醒醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)學(xué)習(xí)DILI相關(guān)知識(shí)和藥物相互作用原理，熟悉肝毒性藥物，嚴(yán)格管理中藥處方，對(duì)患者履行相關(guān)告知義務(wù)，并在用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。醫(yī)生與患者之間專(zhuān)業(yè)知識(shí)不對(duì)等，通過(guò)醫(yī)患溝通可以減少認(rèn)知差異，增進(jìn)理解與信任，提高患者隨訪(fǎng)依從性。

3 DILI的監(jiān)測(cè)

DILI發(fā)生時(shí)間通常是用藥開(kāi)始后的3個(gè)月內(nèi)，潛伏期數(shù)天至數(shù)年不等，也可能發(fā)生于停藥后15 d內(nèi)。在上述時(shí)間出現(xiàn)肝炎癥狀（如黃疸、乏力、厭油）或者體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常需懷疑DILI。目前沒(méi)有一種生物標(biāo)志物可確診DILI［1］，國(guó)際常以RUCAM量表評(píng)分協(xié)助診斷。2021年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南［4］要求DILI診斷需同時(shí)滿(mǎn)足以下條件：服用損傷肝臟的藥物史明確或RUCAM評(píng)分＞5；肝功能異常；排除其他肝病。由于DILI患者可無(wú)癥狀或癥狀出現(xiàn)較晚，依據(jù)危險(xiǎn)因素預(yù)設(shè)肝功能監(jiān)測(cè)頻率利于早期診治。中華醫(yī)學(xué)會(huì)2019年版抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南［25］建議在抗結(jié)核治療之前完善相關(guān)基線(xiàn)檢查，治療開(kāi)始后，有危險(xiǎn)因素的患者前2個(gè)月每1～2周監(jiān)測(cè)肝功能，之后每月1次；無(wú)危險(xiǎn)因素的患者每月監(jiān)測(cè)1次肝功能。Moed等［26］比較了肝功能檢測(cè)試紙、標(biāo)準(zhǔn)肝酶測(cè)定與臨床癥狀3種篩查方式對(duì)結(jié)核和HIV共感染者的監(jiān)測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)POC（point of care）肝功能檢測(cè)試紙敏感度比臨床癥狀高56%，僅比標(biāo)準(zhǔn)肝酶測(cè)定低5%，最具成本效益。DILI新型生物標(biāo)志物因能夠提高診斷效率備受關(guān)注。肝細(xì)胞死亡生物標(biāo)志物miRNA-122和線(xiàn)粒體損傷標(biāo)志物谷氨酸脫氫酶（GLDH）在小樣本人群研究［1，27-28］中展現(xiàn)出較高的敏感度及特異度。相比于ALT，GLDH的優(yōu)勢(shì)包括：在發(fā)生DILI后更早升高；可以提示不良預(yù)后；在肌肉組織含量少因而不需要與肌病鑒別。目前上述標(biāo)志物仍在臨床試驗(yàn)階段。

4 DILI后的再用藥

DILI后再次使用引起肝損傷的藥物容易導(dǎo)致不良預(yù)后。再挑戰(zhàn)（rechallenge）是指3個(gè)月內(nèi)的可疑用藥引起初次肝損傷ALT＞5倍正常值上限（ULN），恢復(fù)至ALT＜2.5×ULN后，再次使用既往造成肝細(xì)胞損傷的藥物。再挑戰(zhàn)后ALT＜3×ULN為陰性再挑戰(zhàn)，否則為陽(yáng)性。常出現(xiàn)陽(yáng)性再挑戰(zhàn)的藥物具有以下特點(diǎn)：日劑量＞50 mg、臨床試驗(yàn)中ALT升高發(fā)生率高、免疫過(guò)敏表現(xiàn)和體外實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致線(xiàn)粒體損傷［29］。2009年Andrade等［30］提出在所有藥物的前瞻性注冊(cè)研究中，再挑戰(zhàn)與13%的死亡率（或肝移植）相關(guān)。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南［31］建議免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致3級(jí)肝炎（ALT 5～20×ULN伴或不伴T(mén)Bil 3～10×ULN，或肝活檢提示纖維化；有癥狀的肝功能不全；代償期肝硬化；病毒性肝炎再激活）時(shí)，無(wú)癥狀者需考慮停藥，有癥狀者需永久停藥。因?yàn)樵偬魬?zhàn)容易導(dǎo)致病情加重或者死亡，一般建議避免藥物再挑戰(zhàn)［4，24，29-30］。然而結(jié)核、腫瘤等疾病治療周期長(zhǎng)，可選擇藥物有限，故亟須探索安全的再用藥方式。

肝適應(yīng)是指用藥過(guò)程中有自發(fā)的肝酶升高，無(wú)需停藥自行好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。與心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞不可再生不同，肝細(xì)胞在肝臟受損后可轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖偕L(zhǎng)狀態(tài)，使肝臟再生。Hunt等［29］認(rèn)為肝細(xì)胞具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力，有大量再挑戰(zhàn)為陰性，建議未來(lái)探索更多可以安全再挑戰(zhàn)的藥物。帕唑帕尼（Pazopanib）是治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）的靶向藥物。具有尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）基因多態(tài)性的mRCC患者接受帕唑帕尼治療時(shí)容易發(fā)生肝損傷，導(dǎo)致治療中斷或永久終止。當(dāng)帕唑帕尼造成2級(jí)肝炎（ALT＞3×ULN）停藥至肝酶恢復(fù)正常后，Henriksen等［32］根據(jù)肝損傷程度和UGT1A1分型以較低的劑量再用藥，最終延長(zhǎng)了患者生存期，證實(shí)了UGT1A1分型指導(dǎo)給藥可以控制帕唑帕尼在mRCC患者中的肝毒性。該研究樣本偏少，也不符合再挑戰(zhàn)的定義，但為癌癥治療發(fā)生肝損傷后依據(jù)基因型再用藥提供了經(jīng)驗(yàn)。

患者抗結(jié)核治療期間出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms， DRESS）后再用藥是一個(gè)難題。Oh等［33］回顧比較了3種重新引入抗結(jié)核藥物方法的安全性和有效性：使用脫敏方案重新引入，或完全改變方案，或分級(jí)挑戰(zhàn)重新引入。結(jié)果顯示，使用脫敏方案重新引入組治療完成率高于完全改變方案組和分級(jí)挑戰(zhàn)重新引入組，并且使用脫敏方案重新引入組無(wú)DRESS復(fù)發(fā)。該研究提示，使用脫敏方案重新引入抗結(jié)核藥物的方法有助于曾發(fā)生DRESS藥物反應(yīng)的患者耐受抗結(jié)核治療。

5 DILI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具

基于現(xiàn)有DILI數(shù)據(jù)研發(fā)的DILI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具在臨床和新藥開(kāi)發(fā)中展現(xiàn)出較好的前景。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將已經(jīng)批準(zhǔn)上市但因DILI撤出的藥物整理為DILIRank數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)DILI的嚴(yán)重程度和潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類(lèi)。MegaToxTM是基于DILIRank數(shù)據(jù)庫(kù)研發(fā)的工具，用于預(yù)測(cè)早期臨床試驗(yàn)藥物和近期FDA批準(zhǔn)的藥物是否誘導(dǎo)肝損傷。其所包含的貝葉斯機(jī)器學(xué)習(xí)模型［34］在同類(lèi)比較中表現(xiàn)最佳，受試者工作特征曲線(xiàn)下面積為0.814，敏感度為0.741，特異度為0.755，準(zhǔn)確度為0.746。DILIsym是一種基于定量系統(tǒng)藥理學(xué)構(gòu)建的數(shù)學(xué)模型，同時(shí)納入了DILI傳統(tǒng)的和新型的生物標(biāo)志物，在特定環(huán)境下模擬藥物的肝毒性發(fā)病機(jī)制，預(yù)測(cè)藥物的肝毒性。DILIsym可以鑒別ALT和TBil升高是否可逆，并探索適應(yīng)性免疫在特異質(zhì)性DILI發(fā)病機(jī)制中的作用［35］。

6 小結(jié)

DILI作為藥物不良反應(yīng)無(wú)法被完全消滅，最終目標(biāo)是將其影響降至最低。藥物因素方面，建議慎用DILI高發(fā)藥物種類(lèi)，限制用藥劑量，口服代替靜脈給藥，戒酒，注意藥物相互作用；患者因素方面，基礎(chǔ)疾病、高齡或肥胖患者需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)完善DILI基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥；醫(yī)療因素方面，醫(yī)務(wù)人員需注意用藥前查問(wèn)DILI病史，用藥期間監(jiān)測(cè)肝損傷，避免違規(guī)處方或藥物超量。定期檢查肝功能、肝功能檢測(cè)試紙和新型生物標(biāo)志物有助于優(yōu)化DILI監(jiān)測(cè)。DILI后再用藥需考慮肝損傷分級(jí)。依據(jù)基因型給藥和慢劑量滴定是兩種相對(duì)安全的再用藥方法；不建議再挑戰(zhàn)。為進(jìn)一步了解DILI及其關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，未來(lái)需進(jìn)行更多的前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)，擴(kuò)充大型醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中DILI相關(guān)數(shù)據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉茹佳負(fù)責(zé)收集、分析資料，撰寫(xiě)文章；辛小娟負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-14；錄用日期：2022-09-26

本文編輯：葛俊