楊秀英 黨小紅 姜洋

摘要：自身免疫性肝炎是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性肝病，目前標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)大多數(shù)患者有效，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答不佳或不能耐受藥物副作用的患者可以選擇二線或三線藥物治療。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入探索，新型的治療方法正在試驗(yàn)中。本文對(duì)目前自身免疫性肝炎的藥物治療研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：肝炎， 自身免疫性； 藥物療法； 治療學(xué)

基金項(xiàng)目：中化國(guó)際科學(xué)交流基金會(huì)（Z2020LSXD05）

Research advances in pharmacotherapy for autoimmune hepatitis

YANG Xiuying1， DANG Xiaohong2， JIANG Yang1. （1. The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China; 2. Department of Gastroenterology， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China）

Corresponding author：

DANG Xiaohong， xh.Dang@163.com （ORCID：0000-0001-6748-9638）

Abstract：

Autoimmune hepatitis （AIH） is an immune-mediated chronic inflammatory liver disease. At present， standard treatment is effective in most AIH patients， and second- or third-line pharmacotherapy can be selected for patients who have suboptimal response to standard treatment or cannot tolerate the side-effects of the drugs. Novel therapies are undergoing clinical trials with the further exploration of the pathogenesis of AIH. This article reviews the current research advances in pharmacotherapy for AIH.

Key words：

Hepatitis， Autoimmune； Drug Therapy； Therapeutics

Research funding：

China Foundation for International Scientific Exchange（Z2020LSXD05）

自身免疫性肝炎（AIH）是一種慢性炎癥性肝病，特點(diǎn)是轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白G（IgG）升高、組織學(xué)上表現(xiàn)為界面性肝炎［1］。男女患病比例為1∶4～1∶6，但男性患者的數(shù)量逐漸增加，特別是2004年日本的男女比例為1∶7，2016年增加到1∶4［2］。AIH在全球的年發(fā)病率和患病率分別為1.37/10萬(wàn)人和17.44/10萬(wàn)人，研究［3］還表明，年齡≥60歲的人更易患AIH，這與經(jīng)典的AIH主要影響青年和中年婦女的描述相反。

AIH的確切病因尚不清楚，可能與個(gè)體的遺傳易感性和環(huán)境因素共同導(dǎo)致對(duì)肝抗原耐受的喪失有關(guān)［4］。早期診斷和治療AIH很重要，目前推薦的一線治療為潑尼松（龍）（prednisone/prednisolone，PRED）聯(lián)合硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）或PRED單藥治療，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)欠佳或?qū)Ω弊饔貌荒褪艿幕颊呖刹捎锰娲煼?。本文?duì)目前AIH的藥物治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 一線治療

一線治療的目的是改善癥狀，預(yù)防疾病進(jìn)展，達(dá)到生化緩解，減少并發(fā)癥，理想的生化緩解是血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平的正?；?］。

1.1 PRED或PRED+AZA 20世紀(jì)70～80年代的試驗(yàn)為免疫抑制治療AIH的有效性奠定了基礎(chǔ)，但由于這些研究是在發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒之前進(jìn)行的，因此很可能包括病毒性丙型肝炎患者［6］。有研究［7］表明，即使在肝硬化階段，免疫治療也能導(dǎo)致肝纖維化的消退。

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）2019年指南［5］建議單獨(dú)使用PRED（成人40～60 mg/d，急性重癥患者60 mg/d）；或PRED（20～40 mg/d），與AZA聯(lián)合（AZA成人劑量：50～150 mg/d），每1～2周進(jìn)行生化檢驗(yàn)。歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）2015年指南［6］建議PRED起始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1，兩周后加入AZA 50 mg/d，并根據(jù)毒性和反應(yīng)而增加，直到維持劑量為1～2 mg/kg。我國(guó)2021年指南［8］建議將PRED+AZA作為初始一線治療方案，PRED初始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1（通常30～40 mg/d），誘導(dǎo)緩解方案：PRED 30 mg/d 1周、20 mg/d 2周、15 mg/d 4周，PRED劑量低于15 mg/d時(shí)，建議以2.5 mg/d的幅度漸減至維持劑量（5～10 mg/d）；維持治療階段甚至可將PRED完全停用，僅以AZA 50 mg/d單藥維持。

聯(lián)合治療可顯著減少PRED劑量及其不良反應(yīng)，尤其適用于絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)以及高血壓患者。關(guān)于加用AZA治療的時(shí)間尚不明確， AASLD和EASL指南有不同建議。一項(xiàng)研究［9］表明，早期（＜2周）和延遲（≥2周）引入AZA，患者轉(zhuǎn)氨酶正常化率和生化緩解率沒(méi)有差異，停藥率和療效與AZA起始時(shí)間無(wú)關(guān)。

有研究［10］提出低劑量類(lèi)固醇也可以誘導(dǎo)AIH緩解，研究把451例成人患者分為高劑量組（0.50 mg·kg-1·d-1，n=281）和低劑量組（＜0.50 mg·kg-1·d-1，n=170），兩組患者1年后生化緩解率相似（76.2% vs 77.6%），與類(lèi)固醇相關(guān)的不良反應(yīng)也相似，而低劑量組可顯著降低PRED的不必要暴露。這一研究表明大劑量類(lèi)固醇并非AIH緩解的必要條件，但仍需更多的研究支持。

雖然免疫抑制治療非常有效，但長(zhǎng)期服用有嚴(yán)重的副作用，因此，在達(dá)到臨床緩解后應(yīng)考慮停藥。AIH的緩解包括生化緩解和組織學(xué)緩解，生化緩解如前所述，組織學(xué)緩解包括界面性肝炎的消失，通常在血清學(xué)緩解后很久才出現(xiàn)，即使血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG均恢復(fù)正常，仍經(jīng)常存在界面肝炎殘留，導(dǎo)致AIH停藥后復(fù)發(fā)［11］。因此，EASL指南［6］建議：AIH治療應(yīng)持續(xù)至少3年，并在血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平完全正常化后至少2年，可以考慮終止治療，停藥前進(jìn)行肝組織學(xué)檢查可以排除未知的炎癥和減少?gòu)?fù)發(fā)率；當(dāng)AIH復(fù)發(fā)時(shí)，治療方案與初始治療方案相同，且同等有效。

1.2 布地奈德 布地奈德是第二代糖皮質(zhì)激素，在肝臟的首過(guò)清除率約90%，其藥物代謝和作用與潑尼松相似，但其主要部位為腸道和肝臟，全身不良反應(yīng)較少［8］。Manns等［12］比較了布地奈德聯(lián)合AZA與標(biāo)準(zhǔn)治療的效果，布地奈德治療開(kāi)始時(shí)為3 mg，3次/d，當(dāng)患者達(dá)到臨床緩解時(shí)降低到3 mg，2次/d，PRED起始劑量為40 mg/d，在第9周通過(guò)固定模式降至10 mg/d，兩組均給予AZA 1～2 mg·kg-1·d-1。結(jié)果表明布地奈德組明顯有更多的患者達(dá)到主要終點(diǎn)生化緩解（47% vs 18.4%），類(lèi)固醇特異性副作用的發(fā)生率降低約40%。但此研究PRED的起始劑量低于常用劑量，且遵循嚴(yán)格的減量模式，而布地奈德的減量取決于治療的反應(yīng)。這可能解釋了本研究中標(biāo)準(zhǔn)治療生化緩解率極低（38.8%）的原因。一項(xiàng)對(duì)兒童和青少年的研究［13］顯示，布地奈德組和潑尼松組的生化緩解率（16% vs 15%）和類(lèi)固醇副作用的頻率（47% vs 63%）沒(méi)有顯著差異，除了布地奈德組平均體質(zhì)量增加較低外。

因此，AASLD指南［5］建議對(duì)于患有AIH但無(wú)肝硬化或急性嚴(yán)重AIH的兒童和成人，布地奈德聯(lián)合AZA可作為一線治療，對(duì)于肝硬化患者，因?yàn)殚T(mén)體分流失去首過(guò)效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，布地奈德進(jìn)入體循環(huán)可加重類(lèi)固醇特異性副作用，同時(shí)有門(mén)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2 二線治療

二線療法用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、不完全反應(yīng)和藥物不耐受的患者，治療失敗發(fā)生在7%～9%的成人中［5］。二線療法包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、嘌呤抑制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）和甲氨蝶呤等。

2.1 MMF

MMF是麥考酚酸的衍生物，可以抑制肌苷-磷酸脫氫酶，從而抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖［1］。在對(duì)AZA不耐受或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不理想的患者中，MMF是AIH二線治療的首選藥物。

2.1.1 MMF作為一線治療 一項(xiàng)研究［14］納入126例成人AIH患者接受PRED 0.5～1 mg·kg-1·d -1+AZA 1～2 mg·kg-1·d -1或MMF 1.5～2 g/d治療，兩組間PRED逐漸減量相同，經(jīng)過(guò)傾向匹配評(píng)分和調(diào)整影響治療反應(yīng)與結(jié)果的因素后，64例患者被納入研究。隨訪結(jié)束時(shí)，MMF組總體療效顯著高于AZA組，AZA組更易因不耐受停藥。一項(xiàng)薈萃分析［15］顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，PRED聯(lián)合MMF作為一線治療，AIH患者的生化緩解率較高，無(wú)反應(yīng)率較低。

2.1.2 MMF作為二線治療 Roberts等［16］對(duì)105例患者使用MMF作為二線治療，60%的患者 12周后達(dá)到生化緩解，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)和不耐受之間的治療反應(yīng)相似（57% vs 62%）；與無(wú)肝硬化患者相比，肝硬化患者的緩解率較低（47% vs 66%），10例（9.2%）患者因不良事件停止治療。一項(xiàng)薈萃分析［17］表明MMF的緩解率為58%，不良事件發(fā)生率為14%，停藥率為8%。

總體來(lái)說(shuō)， MMF作為二線治療AIH的效果較高，耐受性良好，因副作用導(dǎo)致的停藥率較低，但對(duì)肝硬化患者的有效率較低。MMF聯(lián)合類(lèi)固醇也可能作為有效的一線替代治療方法，但仍需更多的研究證據(jù)支持。MMF最常見(jiàn)的副作用為胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉），細(xì)胞減少，脫發(fā)，皮疹，頭痛［17］。

2.2 嘌呤合成抑制劑

AZA進(jìn)入體內(nèi)被還原為6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）后有三條代謝途徑：（1）通過(guò)黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物6-硫尿酸；（2）通過(guò)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）甲基化后轉(zhuǎn)化為6-甲基巰基嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP）；（3）通過(guò)次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為硫基次黃嘌呤核苷單磷酸，硫基次黃嘌呤核苷單磷酸在肌苷單磷酸脫氫酶和鳥(niǎo)嘌呤單磷酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化成硫基鳥(niǎo)嘌呤單磷酸，最終硫基鳥(niǎo)嘌呤單磷酸可轉(zhuǎn)化為6-硫基（脫氧）鳥(niǎo)嘌呤三磷酸［6-thio（deoxy）guanine triphosphate，6-T（d）GTP］被錯(cuò)配整合到RNA/DNA中，抑制核苷酸和蛋白質(zhì)的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖［18］。TPMT為AZA代謝的關(guān)鍵限速酶，TPMT低活性可使6-硫代鳥(niǎo)嘌呤（6-thioguanine，6-TG）生成增加而產(chǎn)生更大的療效，但骨髓抑制的副作用也增加［18］。編碼TPMT的基因具有高度多態(tài)性，至少有10個(gè)突變等位基因與低酶活性相關(guān)，TPMT*3A和TPMT*3B最常見(jiàn)，但與基因分型相比，表型分析避免了種族變異和不完全外顯的問(wèn)題，可以識(shí)別TPMT水平低和藥物不耐受的個(gè)體，具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值［19］。

2.2.1 別嘌呤醇 別嘌呤醇的代謝物是TPMT的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可將6-MP代謝轉(zhuǎn)向6-TG［18］。別嘌呤醇已成功地用于因代謝改變而對(duì)AZA耐藥或不耐受的患者［20-21］。別嘌呤醇應(yīng)在監(jiān)測(cè)藥物代謝物顯示6-MMP升高、6-TG低于正常水平的情況下進(jìn)行聯(lián)合治療，同時(shí)AZA的劑量應(yīng)降低到基線的25%～33%，以避免過(guò)高的6-TG繼發(fā)全血細(xì)胞減少，這有助于通過(guò)識(shí)別不依從性患者和6-MMP代謝優(yōu)先的患者，來(lái)指導(dǎo)進(jìn)一步的治療［18］。

2.2.2 6-MP 有回顧性研究［22-23］評(píng)估了6-MP對(duì)主要因胃腸道癥狀導(dǎo)致的AZA不耐受患者的影響。Hübener等［22］研究顯示15/20例 （75%）患者對(duì)6-MP治療有反應(yīng)， 8例完全緩解，7例部分緩解，2例對(duì)AZA治療反應(yīng)不足的患者對(duì)6-MP也無(wú)反應(yīng)。另一項(xiàng)研究［23］對(duì)17例AZA不耐受患者隨訪1年，11/12的患者實(shí)現(xiàn)了生化緩解，只有2例患者因不良事件停止治療。這表明6-MP似乎是一種有效和耐受性良好的二線治療，但對(duì)AZA反應(yīng)不足的患者可能無(wú)效。

2.2.3 6-TG AZA代謝過(guò)程中生成的多種代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致相應(yīng)的副作用，而6-TG代謝簡(jiǎn)單，在炎癥性腸病中，這種藥物已被證明是一個(gè)有吸引力的選擇［24］。有研究［24］對(duì)AZA或MP不耐受的52例AIH患者接受6-TG治療的記錄進(jìn)行回顧性評(píng)估，41例（79%）患者耐受6-TG， 4例（8%）發(fā)生耐受不良反應(yīng)，7例（13%）發(fā)生不耐受不良反應(yīng)；3例患者用6-TG作為一線維持治療，其中2例在治療6個(gè)月后實(shí)現(xiàn)了完全生化緩解；隨訪18個(gè)月，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。一項(xiàng)研究［25］描述了6-TG治療17例既往AZA失敗的AIH患者的結(jié)果，16例（94%）患者在3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，其中11例（64%）得到持續(xù)的生物學(xué)反應(yīng)，4例（23%）復(fù)發(fā)，2例因不良事件（干眼綜合征和持續(xù)性貧血）停止治療。8例患者在中位治療35個(gè)月（范圍為20～52個(gè)月）后進(jìn)行了肝活檢，1例表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性再生增生，但其在治療前就有一些血管改變。

總之，6-TG可以作為AZA不耐受患者的一個(gè)二線治療選擇，但相關(guān)數(shù)據(jù)仍然很少，考慮到其導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性再生增生和肝竇阻塞綜合征，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.3 CNI

CNI如環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖干擾T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)［1］。

2.3.1 CsA 關(guān)于CsA搶救治療成人AIH的數(shù)據(jù)有限，只在小型回顧性研究［26-27］中報(bào)道，雖然研究結(jié)果表明有較好的有效性，但數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量不足。在兒童方面，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)［28］對(duì)50例兒童使用標(biāo)準(zhǔn)治療和CsA作為一線治療，結(jié)果表明CsA在誘導(dǎo)兒童AIH的療效與標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)，盡管標(biāo)準(zhǔn)治療組的緩解時(shí)間較早。另一項(xiàng)研究［29］對(duì)20例兒童患者用CsA作為一線或二線治療進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，治療的中位數(shù)為6.3年，15例75%完全緩解，2例治療反應(yīng)不完全，3例肝移植，副作用輕微且短暫。一項(xiàng)對(duì)兒童AIH二線治療的薈萃分析［30］表明，在難治性AIH患兒中，環(huán)孢素在6個(gè)月的有效率最高，然而，它也有最高的不良事件發(fā)生率。

上述研究表明服用環(huán)孢素可以安全有效地用于一線或二線治療，但還需要更多的研究數(shù)據(jù)支持，其副作用包括多毛癥、牙齦增生和一過(guò)性腎小球?yàn)V過(guò)率降低。

2.3.2 TAC 一項(xiàng)研究［31］評(píng)估了TAC作為AIH患者二線治療的安全性和有效性，結(jié)果18/23例（78%）患者有效，只有1例患者在第3個(gè)月因嚴(yán)重的副作用而停用。一項(xiàng)薈萃分析［32］評(píng)估了TAC和MMF的療效及安全性，TAC和MMF的總生化緩解率分別為68.9%、59.6%，不良事件總發(fā)生率分別為25.5%、24.1%，病死率估計(jì)分別為11.5%、9.01%；對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受的患者，TAC和MMF的生化緩解率分別為56.6%、73.5%，無(wú)應(yīng)答者分別為59.1%、40.8%，表明對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療不應(yīng)答的AIH患者，TAC可能優(yōu)于MMF。

這些數(shù)據(jù)表明TAC可作為二線治療，尤其是在對(duì)MMF反應(yīng)欠佳的患者中，并對(duì)難治性AIH有效。TAC最常見(jiàn)的副作用是神經(jīng)毒性和胃腸道癥狀，而糖尿病、腎毒性、瘙癢和脫發(fā)也可能發(fā)生［32］。

2.4 甲氨蝶呤 目前AASLD和EASL發(fā)布的指南都推薦甲氨蝶呤作為二線替代治療，但支持的證據(jù)較少。一項(xiàng)研究［33］顯示11例AIH患者服用甲氨蝶呤，中位劑量每周10 mg，6例（54.5%）在36個(gè)月內(nèi)對(duì)甲氨蝶呤產(chǎn)生了完全的生化反應(yīng)，5例（45.5%）在12個(gè)月內(nèi)停用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤價(jià)格低廉，容易獲得，但其本身具有肝毒性，多達(dá)20%的患者在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝酶異常，3～4年至少1次肝功能異常的累積發(fā)生率接近50%［33］。

3 三線治療

對(duì)于一、二線治療無(wú)應(yīng)答的AIH患者，應(yīng)重新評(píng)估原診斷的準(zhǔn)確性和患者的服藥依從性。三線治療藥物包括生物制劑、雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等。

3.1 生物制劑

3.1.1 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種TNFα抑制劑，廣泛用于自身免疫性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎等，目前研究［34］發(fā)現(xiàn)，TNFα在肝損傷中發(fā)揮作用，通過(guò)阻斷其作用，可以誘導(dǎo)AIH病情緩解。一項(xiàng)小型研究［35］表明，60%接受英夫利昔單抗治療的難治性AIH患者病情緩解，但7例出現(xiàn)感染并發(fā)癥，3例因副作用停止治療。但在一些研究中也注意到，當(dāng)這些藥物用于治療其他自身免疫性疾病時(shí)，它們本身可能導(dǎo)致AIH［34］。因此，當(dāng)使用抗TNFα抑制劑治療AIH時(shí)要謹(jǐn)慎。

3.1.2 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面受體CD20的單克隆抗體。一項(xiàng)對(duì)22例難治性的AIH患者的研究［36］顯示，使用兩劑利妥昔單抗后隨訪24個(gè)月，轉(zhuǎn)氨酶改善，類(lèi)固醇需求減少，復(fù)發(fā)率降低，只有2例患者由于安全問(wèn)題中斷了治療。總之，在一些難治性AIH患者中，利妥昔單抗表現(xiàn)出了良好療效，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如B淋巴細(xì)胞減少、感染等，其安全性必須謹(jǐn)慎評(píng)估。

3.1.3 貝利木單抗 Arvaniti等［37］研究B淋巴細(xì)胞激活因子抑制劑貝利木單抗作為2例患者的第三線附加治療方案，2例患者均獲得完全緩解，并在接受低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療時(shí)持續(xù)緩解，未觀察到不良事件。這表明，貝利木單抗有希望作為難治性AIH患者的一個(gè)選擇。

此外，關(guān)于伊那魯單抗、JKB-122、阿巴西普等生物制劑治療AIH的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.2 mTOR抑制劑 mTOR抑制劑如西羅莫司、依維莫司，可以減少淋巴細(xì)胞的增殖，目前嘗試用于AIH的治療。Chatrath等［38］描述了西羅莫司在5例難治性AIH中的療效，4例患者轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)下降50%以上，2例患者獲得完全緩解，所有患者對(duì)類(lèi)固醇的需求均顯著減少，副作用是高脂血癥和感染。7例難治性AIH患者使用依維莫司治療，3例患者在治療1年后持續(xù)緩解，副作用為肌痛和輕微細(xì)菌感染，未導(dǎo)致停藥［39］。鑒于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)非常少，mTOR抑制劑在AIH治療中的作用仍有待探索。

4 新型試驗(yàn)藥物

4.1 重建耐受

4.1.1 IL-2 IL-2對(duì)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）的發(fā)育、克隆擴(kuò)增和存活至關(guān)重要，IL-2與Treg上的三聚體受體結(jié)合使其免疫抑制活性增強(qiáng)，釋放抗炎因子IL-10；IL-2還上調(diào)IL-4基因的表達(dá)從而抑制促炎細(xì)胞因子IFNγ的分泌，AIH患者的血清IL-2水平較低，Treg對(duì)IL-2的反應(yīng)降低［40］。一項(xiàng)小型試驗(yàn)［41］報(bào)告了2例難治性AIH患者使用IL-2 （100萬(wàn)IU）皮下注射，每月連續(xù)5 d，為期6個(gè)月，只有1例患者治療結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平均降至正常范圍，但2例患者的循環(huán)Treg比例顯著增加，證明了使用低劑量IL-2治療難治性AIH的可行性。

4.1.2 Treg過(guò)繼轉(zhuǎn)移 Tregs于20世紀(jì)70年代初被發(fā)現(xiàn)，并在90年代中期得到證實(shí)，十多年來(lái)，一種采用體外產(chǎn)生的CD4+CD25+Foxp3+Tregs過(guò)繼轉(zhuǎn)移的細(xì)胞療法引起了人們的注意［42］?；铙w肝移植后過(guò)繼轉(zhuǎn)移Treg可使部分患者在移植后3年內(nèi)擺脫免疫抑制［42］。2016年南京醫(yī)科大學(xué)開(kāi)始了旨在評(píng)估兒童和成人單次輸注CD4+CD25+CD127-Treg后的安全性、生化和免疫緩解，但目前還沒(méi)有結(jié)果。

4.1.3 Treg基因操縱 以Treg為基礎(chǔ)的治療的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是產(chǎn)生大量抗原特異性Treg，幾種基因操縱的方法已被提出［1］：一種是體外修飾CD4+T淋巴細(xì)胞來(lái)表達(dá)FOXP3， FOXP3是Treg表型的轉(zhuǎn)錄因子決定因素；另一種是將特異性T淋巴細(xì)胞受體基因轉(zhuǎn)移到Treg的多克隆池中，從而產(chǎn)生對(duì)抗原表位的特異性；此外還可通過(guò)基因工程特異性識(shí)別和消除表達(dá)自身反應(yīng)性抗原受體的致病性B淋巴細(xì)胞，同時(shí)保持其余的B淋巴細(xì)胞。以上方法可在未來(lái)嘗試用于AIH的治療。

4.2 預(yù)植入因子（preimplantation factor，PIF） PIF是一種由存活胚胎分泌的，可促進(jìn)母體免疫耐受的多肽［43］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［43］證明了PIF的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)，18例患者被分為三個(gè)劑量組（0.1、0.5、1.0 mg/kg），均成功完成試驗(yàn)，沒(méi)有顯著的臨床不良事件，所有劑量的耐受性良好，其缺點(diǎn)是半衰期很短（90 min），這意味著需要頻繁的皮下注射。

4.3 人參皂苷（kinsenoside，KD） 在一項(xiàng)AIH小鼠模型實(shí)驗(yàn)［44］中發(fā)現(xiàn)，KD可通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2來(lái)減少代謝相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路和炎癥相關(guān)的Janus激酶2-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3通路之間的聯(lián)系，這誘導(dǎo)了樹(shù)突狀細(xì)胞的耐受和代謝抑制，從而中斷了樹(shù)突狀細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞在AIH中的相互作用，顯著降低淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的肝組織病理學(xué)損傷，但不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。KD可能是治療AIH的一種具有潛在療效的新藥物。

4.4 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑 一項(xiàng)研究［45］評(píng)估了PDE選擇性抑制劑在刀豆蛋白-A誘導(dǎo)的AIH小鼠模型中的作用，PDE4可最大程度抑制TNFα和IL-17產(chǎn)生，改善疾病結(jié)局，PDE3和PDE7也有這種效應(yīng)。這可能是AIH的一個(gè)有希望的替代治療策略。

5 總結(jié)

AIH的病因復(fù)雜，大多數(shù)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)良好，但對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受或無(wú)反應(yīng)患者的治療選擇仍然是一個(gè)難題。布地奈德可以被認(rèn)為是輕度AIH的一線選擇，MMF是應(yīng)用最廣泛的二線選擇，但反應(yīng)率、致畸性和耐受性可能是一個(gè)問(wèn)題，支持其他治療的可靠數(shù)據(jù)有限。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入了解，新型的治療方法正在開(kāi)發(fā)。對(duì)AIH患者應(yīng)個(gè)體化選擇最優(yōu)治療方案來(lái)延緩疾病進(jìn)展，提高有效率，減少副作用。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊秀英負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，分析資料，文章撰寫(xiě)；黨小紅和姜洋負(fù)責(zé)文章修改和定稿。

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收稿日期：

2022-08-01；錄用日期：2022-09-01

本文編輯：林姣