吳雪兵，敖華，王晟，李明**

(1.國藥葛洲壩中心醫(yī)院 腎內科，湖北 宜昌 443002；2.國藥葛洲壩中心醫(yī)院 檢驗科，湖北 宜昌 443002)

隨著我國居民人均壽命的不斷延長，慢性腎病及其引發(fā)的終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者逐年增加[1]。維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是ESRD主要治療方法，能有效提高患者生存率。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ESRD患者常因腎臟血流量下降、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌和紅細胞生成速率不足，外加患者常合并營養(yǎng)不良和機體微炎癥狀態(tài)，導致腎性貧血的發(fā)生[2]。目前臨床主要采用補充鐵劑和紅細胞刺激生成劑(erythrocyte stimulating agent,ESA)等方式來糾正患者貧血狀態(tài)，但部分患者由于重度或頑固性貧血經常接受靜脈鐵劑治療，患者過度補鐵甚至出現(xiàn)鐵過載。鐵過載可嚴重影響MHD患者生存質量，通過加重患者體內氧化應激水平，損害腎臟、心肌組織及腦組織的結構和功能[3]。重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)和羅沙司他均為有效糾正MHD貧血的治療藥物[4]，但兩者對鐵蛋白過載的腎性貧血患者是否有效尚不明確。本次研究通過收集97例MHD患者臨床資料，探討羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療鐵過載與鐵蛋白正常MHD的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月—2021年12月維持性血液透析患者97例，納入標準：(1)確診為腎性貧血、參考《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[5];(2)于國藥葛洲壩中心醫(yī)院進行規(guī)律MHD≥3個月、且干體重超過45 kg;(3)≥18歲;(4)患者知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、胃腸道炎癥、婦科疾病、骨髓增生異常、嚴重營養(yǎng)不良等其他因素引發(fā)的貧血;(2)合并存在心梗、冠心病、卒中等心血管疾病;(3)患者存在嚴重感染;(4)患者治療依從性差或存在精神障礙;(5)對本研究藥物過敏或中途出現(xiàn)其他疾病無法完成治療者。入選患者按照入院時血清鐵蛋白(serumferritin，SF)水平分為SF過載組(SF≥500 ng/L，n=41)和SF正常組(SF<500 ng/L，n=56)。SF過載組：男27例、女14例，平均年齡(50.28±12.34)歲；EPO抵抗(EPO治療3個月以上，每周劑量超過300 IU/kg，血紅蛋白低于100 g/L)17例。SF正常組：男36例、女20例，平均年齡(53.26±13.05)歲；EPO抵抗13例。兩組患者性別、年齡、EPO抵抗情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有MHD患者均繼續(xù)給予降壓藥、鈣劑及磷結合劑等，同時給予羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療，靜注rHuEPO注射液(德國Roche診斷有限公司，規(guī)格4 000 U，國藥準字J20090057)，100 U/kg，3次/周，治療4周；同時口服羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司，規(guī)格20 mg，國藥準字H20180023]，起始根據患者體質量調整，體質量40～60 kg者給予100 mg、體質量>60 kg者給予120 mg，后期根據血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平調整劑量，使Hb維持在110～120 g/L，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效評估 治療后4周時評價兩組患者的臨床療效，參考標準：顯效，Hb增加>20 g/L、血細胞比容(hematocrit，Hct)增加>10%或達到正常范圍；有效，Hb增加10～20 g/L、Hct增加5%～10%；無效，Hb、Hct增加未達到上述標準甚至惡化?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2貧血相關指標測定 治療前、治療4周結束時，清晨抽取患者空腹靜脈血6 mL，分成3管各2 mL，取其中1管采用全自動血液細胞分析儀(邁瑞B(yǎng)C-5000型)檢測Hb、紅細胞計數(shù)(red blood cell count，RBC)和Hct，另外2管分別用于鐵代謝和炎癥因子檢測。

1.3.3鐵代謝檢測 治療前、治療后4周時，采用放射免疫法檢測兩組患者血清SF水平，F(xiàn)erene法檢測總鐵結合力(total iron binding force，TIBC)，ELISA法檢測鐵調素水平，計算轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)=SI/TIBC。

1.3.4炎癥因子檢測 治療前及治療后4周時，采用ELISA法檢測兩組患者的血清超敏C反應蛋白(high sensitivity c-reactive protein,hs-CRP)和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.3.5不良反應情況 記錄兩組MHD患者治療過程中出現(xiàn)的胃腸道反應、肝損傷、血壓升高、血栓等不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

兩組MHD患者臨床療效比較，SF正常組臨床總有效率高于SF過載組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組MHD患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Clinical efficacy of MHD patients between two groups[n(%)]

2.2 Hb、RBC、Hct

治療前，SF過載組Hb、RBC、Hct高于SF正常組，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)；治療后，兩組患者Hb、RBC、Hct均較治療前升高，且SF正常組改善幅度更大，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組MHD患者Hb、RBC及Hct比較Tab.2 Hb,RBC,and Hct of MHD patients

2.3 SF、鐵調素、TSAT水平

治療前，SF過載組SF、鐵調素、TTSAT高于SF正常組，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)；治療后，兩組患者SF水平均較治療前下降，且SF過載組下降更明顯，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)；而兩組治療后鐵調素、TSAT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組MHD患者SF、鐵調素、TSAT水平比較Tab.3 SF,hepcidin,and TSAT of MHD patients

2.4 炎癥因子水平

治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者hs-CRP、IL-6均較治療前降低，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組MHD患者血清hs-CRP、IL-6水平比較Tab.4 Serum hs-CRP and IL-6 of MHD patients

2.5 不良反應

兩組患者治療期間發(fā)生胃腸道反應、肝損傷、血壓升高、血栓等不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組MHD患者治療期間發(fā)生不良反應情況比較[n(%)]Tab.5 Adverse reactions of MHD patients during treatment between two groups[n(%)]

3 討論

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，由于鐵劑在MHD患者中的普遍使用，特別是部分重度貧血患者大量補鐵，患者容易出現(xiàn)鐵過載現(xiàn)象[6]。SF過載多表現(xiàn)為如肝臟、心臟、大腦等多個臟器鐵沉積過度，可給MHD患者帶來較多并發(fā)癥及危害[7]。相關研究顯示，鐵過載可通過損傷肝細胞促進其纖維化和炎癥的發(fā)生，通過損傷內皮細胞引發(fā)動脈粥樣硬化，通過影響淋巴細胞增殖抑制人體正常免疫功能[8]。本次研究納入了97例MHD患者，發(fā)現(xiàn)SF過載患者有41例，占比42.27%。既往研究多認為SF在MHD中較為罕見，但有學者調查了119例采用ESAs治療的MHD患者，發(fā)現(xiàn)鐵過載率超過80%，還有30%患者出現(xiàn)肝臟血色素沉積[9]，提示鐵過載已經成為MHD患者治療過程中不可忽視問題。

目前臨床針對合并鐵過載的腎性貧血患者治療方案尚未達成共識。rHuEPO是常用腎性貧血治療藥物，主要通過外源性補充EPO發(fā)揮促紅細胞生成作用，但長期使用容易誘發(fā)心腦血管疾病，這也是引發(fā)MHD患者死亡的主要原因之一[10-11]。羅沙司他是一種新型的低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，能通過抑制HIF降解從而在低氧條件下下調鐵調素水平、增加EPO表達、促進鐵代謝來改善貧血[12]。相關研究顯示，羅沙司他在治療腎性貧血及改善鐵代謝指標方面均具有較好的作用[13]。本次研究采用羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療腎性貧血，發(fā)現(xiàn)兩組患者均取得了良好的臨床療效，其中SF正常組臨床總有效率高于SF過載組，提示SF正常腎性貧血患者采用羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療獲益更多。進一步分析貧血相關指標變化情況發(fā)現(xiàn)，治療前SF過載組Hb、RBC、Hct高于SF正常組，治療后兩組Hb、RBC、Hct均升高，但SF正常組改善幅度更大，提示補鐵對SF過載的腎性貧血患者效果不足[14]。有學者認為，SF過載患者往往伴隨更為嚴重的鐵代謝紊亂現(xiàn)象，這可能是影響此類患者補鐵效果差及獲益不足的原因之一[15]。同時鐵代謝紊亂會引發(fā)紅細胞功能障礙，這也是引發(fā)貧血的重要因素。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療前SF過載患者SF、TSAT、鐵調素均高于SF正?；颊?，提示SF過載患者體內鐵代謝明顯異常。SF是反映機體鐵負荷的常見指標，人體內鐵主要以鐵蛋白形式儲存；TSAT是指血液中蛋白結合鐵的比率，提示可利用鐵的水平；鐵調素主要在鐵代謝中起到負性調節(jié)作用，能影響貧血和炎癥發(fā)硬過程[16-17]。當機體鐵負載升高時，鐵調素表達升高，引發(fā)鐵吸收和進入血液的鐵減少，機體可利用鐵下降[18]。而SF過載患者的鐵調素水平異常升高提示MHD合并鐵過載患者即使體內鐵負荷較高，腸道吸收鐵依然未被抑制，從而加重鐵過載[18]。治療后兩組SF水平均下降，且SF過載組下降更明顯，而兩組治療后鐵調素、TSAT比較無明顯差異，提示羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療均能使患者體內鐵儲備釋放而被骨髓利用，但可以推測出不同基線鐵代謝水平下患者得到改善程度不同。此外，微炎癥狀態(tài)也是影響MHD患者治療效果的常見因素，本次研究治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-6均降低，但組間比較無明顯差異，提示兩組患者微炎癥狀態(tài)均明顯改善，且改善效果無差異。還有研究發(fā)現(xiàn)，MHD合并鐵過載患者即使體內鐵負荷較高，腸道吸收鐵依然未被抑制，從而加重鐵過載[19]。而肝臟中鐵負載增加時，誘導鐵調素表達升高，引發(fā)鐵吸收和肝細胞內儲存鐵量的下降，進一步加重機體鐵超載。因此臨床針對腎性貧血患者需合理補鐵，防止出現(xiàn)鐵過載[20]。羅沙司他和rHuEPO治療引發(fā)的并發(fā)癥問題也是受到臨床關注，本次研究中兩組治療期間發(fā)生胃腸道反應、肝損傷、血壓升高、血栓等不良反應概率均較低，且組間比較無明顯差異，提示不同鐵代謝患者采用此方式治療均具有較高的安全性。

綜上所述，羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療均能有效改善SF正?；騍F過載患者貧血及鐵代謝水平，而SF正常患者可能獲益更多。